オプションのないCAD患者に経皮的に送達されたVEGF-A165 / bFGFプラスミドを使用した血管新生。対照試験 (VIF-CAD)

研究の目的:

ヒト VEGF-A165/bFGF をコードするプラスミドを難治性冠動脈疾患患者の虚血性心筋に注入し、経皮的カテーテルベースの技術を用いた遺伝子治療による治療的血管新生の達成 - 二重盲検プラセボ対照試験。

冠動脈疾患の重篤な症状が持続する大規模な患者群は、今日利用可能な方法を使用して効果的に治療することはできず、「選択肢のない」患者と呼ばれることがあります。 これらの患者に対する有望な新しい治療法は、一般に成長因子の使用を必要とする虚血性心筋領域での血管新生の刺激である可能性があることが現在明らかです。 このアプローチをテストする実験では、さまざまな方法とさまざまな成長因子が使用されています。 研究者の最大の関心を集めている 2 つの薬剤は、自然に FGF (線維芽細胞増殖因子) と VEGF (血管内皮増殖因子) です。 動物実験と人間実験の両方で、これらの薬剤を目的の領域に効果的に送達し、標的組織での長期にわたる作用を確実にするために、多くの方法も試みられています。

基礎研究により、血管新生増殖因子の最も強力な形態は、基本的な FGF (bFGF) と VEGF タイプ A、特にその 165 アミノ酸の形態 (VEGF-A 165) であることが明らかになりました。このため、治療的血管新生に関するほとんどの臨床研究が行われています。これら 2 つの成長因子のいずれかを使用します。 これは、私たちの知る限り、バイシストロン性 VEGF-A 165/bFGF プラスミドを使用した最初の臨床研究です。

研究デザイン:

この研究の目的は、虚血心筋に注入されたヒト VEGF-A165/bFGF (pVIF) をコードするバイシストロン性プラスミドを使用した遺伝子治療による血管新生の治療を達成することです。 プラスミド送達には、経皮的カテーテルベースの技術 (Myo-Star、Johnson & Johnson®) が使用されます。 この研究は、二重盲検前向きプラセボ対照試験として計画されています。

患者集団は、標準的な血行再建法では治療できない CCS III および CCS IV 冠動脈疾患患者 (「選択肢のない」患者) で構成されます。 研究の過程で、心筋灌流の増加と臨床症状の改善に関して、治療用プラスミド誘導血管新生の有効性を分析することを試みます。 プラスミド送達方法の実現可能性と安全性も評価されます。

この研究は、1964 年のヘルシンキ宣言とその後の修正に従って実施されます。

患者集団:

52 人の患者が 2:1 の割合で無作為に 2 つのグループに分けられます: ph-VEGF-A/FGF (pVIF) 治療グループ (n=34) とプラセボ グループ (n=18)。 分析は、治療の意図に基づいて実行されます。

研究に登録されたすべての患者は、担当医の判断に従って最適な治療を受けます。 明確な理由がある場合にのみ、研究コース中に医学療法を変更する努力がなされます。

学習コースとプラスミド治療：

ヒトまたはプラセボプラスミドをコードする裸のプラスミドが研究に使用されます。 プラスミドは、ポーランドのワルシャワにあるがんセンターの細胞生物学部門で、研究に共同参加している P. Janik 教授のチームによって合成されます。 VEGF-A165 および bFGF cDNA は、CMV プロモーターおよびゼオシン耐性遺伝子とともに pSec 発現プラスミドに組み込まれ、大腸菌 DH5α 株で増幅されます。 プラスミドは、Y. Isner によって記述され、FDA によって承認された方法に従って抽出されます。 また、限定的な臨床試験使用について、ポーランド医薬品協会の証明書と、心臓病研究所の倫理委員会の承認も得ています。

可逆性虚血の領域に０．２ｍｌずつ１０回注射して、プラスミドを総用量０．５ｍｇで投与する。 筋肉の破壊を最小限に抑えるために、虚血ゾーン内の 10 点のそれぞれに溶液を注入するプロセスには 20 ～ 40 秒かかります。 Sylvén et al.、Laham et al. による研究で文書化されているように、この投与計画は効果的で安全なようです。とイズナーら。

試験への参加に同意した後、適格な患者は、標準的な侵襲性心臓病治療の準備が整います。 プラスミド注射療法の前に、標準的な血管造影および心室造影を行う。 対象となる虚血領域は、SPECT による包含時に特定されます。 心臓の形態、機能、灌流を評価するために、アデノシンを用いた心臓核磁気共鳴（cNMR）も実施されます。 次に、注射は、上記のプロトコルに従って実行されます。 Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ（登録商標）（Ｍｙｏ－Ｓｔａｒ）によって供給されたカテーテルによって供給された注入カテーテルを、研究を通して使用する。 適切な心筋針の固定は、X線撮影およびECG（心室性期外収縮）で監視されます。

注射療法後の標準的な早期安全フォローアップには、基本的な検査パラメータ (トロポニン I、CK-MB、RBC、電解質)、バイタルサイン、超音波検査および ECG の評価が含まれます。 その目的は、可能性のある注射後の合併症、特に左心室の穿刺または大出血を診断することです。

フォローアップ訪問は、注射療法後 4 か月目と 12 か月目に行われます。

各訪問には、完全な病歴、身体検査、検査室評価、ECG、および運動テストが含まれます。 ジピリダモールストレスＳＰＥＣＴおよび心エコー検査評価は、封入時に実施され、次いで４ヶ月目（プラスミド発現の予想される終了後の時間）に実施される。

注射療法の1、2、4、8週後に血液サンプルを採取して、血漿VEGF-AおよびbFGFレベルを評価します。

主に、安静時および注射療法後のジピリダモールストレスSPECT評価における心筋灌流の変化が有効性の尺度となります。 運動耐性の変化も、他の多くの有効性および安全性パラメーターとともに監視されます。