Angiogenese ved hjælp af VEGF-A165/bFGF-plasmid leveret perkutant til CAD-patienter uden mulighed; et kontrolleret forsøg (VIF-CAD)

Formålet med undersøgelsen:

Opnåelse af terapeutisk angiogenese med genterapi ved brug af et plasmid, der koder for human VEGF-A165/bFGF, injiceret i iskæmisk myokardium hos patienter med refraktær koronararteriesygdom, ved at anvende en perkutan kateterbaseret teknik - en dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse.

En stor gruppe patienter med alvorlige vedvarende symptomer på koronararteriesygdom kan ikke behandles effektivt med de metoder, der findes i dag – de bliver nogle gange beskrevet som ”no-option”-patienter. Det er i øjeblikket indlysende, at en lovende ny terapi for disse patienter kan være stimulering af neoangiogenese i området for iskæmisk myokardium, som generelt kræver brug af vækstfaktorer. Forskellige metoder og forskellige vækstfaktorer er blevet brugt i eksperimenter, der tester denne tilgang. De to midler, der tiltrækker forskernes største interesse, er naturligt FGF (fibroblastvækstfaktor) og VEGF (vaskulær-endotelvækstfaktor). En række metoder, både i dyre- og menneskeforsøg, er også blevet forsøgt til at levere disse midler effektivt til interesseområdet og for at sikre deres langvarige virkning i målvæv.

Grundforskning har afsløret, at de mest potente former for angiogene vækstfaktorer er den grundlæggende FGF (bFGF) og VEGF type A, især i dens 165 aminosyrer (VEGF-A 165). Af denne grund udføres den meste kliniske forskning i terapeutisk angiogenese. ved at bruge en af ​​disse to vækstfaktorer. Dette er efter vores viden det første kliniske studie med bicistronisk VEGF-A 165/bFGF-plasmid.

Studere design:

Formålet med undersøgelsen er at opnå terapeutisk angiogenese med genterapi ved hjælp af et bicistronisk plasmid, der koder for human VEGF-A165/bFGF (pVIF) injiceret i iskæmisk myokardium. En perkutan kateterbaseret teknik (Myo-Star, Johnson & Johnson®) anvendes til plasmidlevering. Studiet er planlagt som et dobbeltblindt prospektivt placebokontrolleret forsøg.

Patientpopulationen vil bestå af CCS III og CCS IV koronararteriepatienter, som ikke kan behandles med nogen standard revaskulariseringsmetoder ("no-option"-patienter). I løbet af undersøgelsen vil vi forsøge at analysere effektiviteten af ​​terapeutisk plasmid-induceret angiogenese med hensyn til myokardieperfusionsforøgelse og klinisk symptomforbedring. Gennemførligheden og sikkerheden af ​​plasmidleveringsmetoden vil også blive vurderet.

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen, 1964, med senere ændringer.

Patientpopulation:

52 patienter vil blive randomiseret i to grupper i et forhold på 2:1: ph-VEGF-A/FGF (pVIF) behandlingsgruppe (n=34) og placebogruppe (n=18). Analysen vil blive udført på grundlag af intention-to-treat.

Alle patienter, der er indskrevet i undersøgelsen, vil modtage optimal medicinsk behandling som vurderet af den behandlende læge. Der vil kun blive gjort en indsats for at ændre den medicinske terapi under studieforløbet af klare årsager.

Studieforløb og plasmidterapi:

Et nøgent plasmid, der koder for humant eller placeboplasmid, vil blive brugt i undersøgelsen. Plasmidet vil blive syntetiseret ved Institut for Cellebiologi, Cancer Center, Warszawa, Polen af ​​teamet af Prof. P. Janik, der deltager i undersøgelsen. VEGF-A165- og bFGF-cDNA'et inkorporeres i et pSec-ekspressionsplasmid sammen med en CMV-promotor og zeocinresistensgen og amplificeres i E. coli DH5a-stammen. Plasmidet ekstraheres efter metoden beskrevet af Y. Isner og godkendt af FDA. Det har også opnået certifikatet fra det polske lægemiddelinstitut og accept af den etiske komité for instituttet for kardiologi til begrænset brug i kliniske forsøg.

Plasmidet vil blive givet i en total dosis på 0,5 mg, 10 injektioner på 0,2 ml hver i området med reversibel iskæmi. Processen med at injicere opløsningen i hvert af ti punkter i den iskæmiske zone vil tage 20 til 40 sekunder for at minimere muskelafbrydelser. Dette doseringsregime virker effektivt og sikkert, som dokumenteret i værkerne af Sylvén et al., Laham et al. og Isner et al.

Efter samtykke til at deltage i forsøget vil kvalificerede patienter blive forberedt som til en standard invasiv kardiologisk procedure. Standard angiografi og ventrikulografi vil blive udført før plasmidinjektionsterapi. Det iskæmiske interesseområde vil blive identificeret ved inklusion af SPECT. Cardiac nuclear magnetic resonance (cNMR) med adenosin vil også blive udført for at vurdere hjertemorfologi, funktion og perfusion. Dernæst vil injektionerne blive udført i henhold til protokollen beskrevet ovenfor. Injektionskatetrene leveret af kateteret leveret af Johnson&Johnson® (Myo-Star) vil blive brugt under hele undersøgelsen. Korrekt myokardienålefiksering vil blive overvåget radiografisk og på EKG (ventrikulær ekstrasystole).

Standard tidlig sikkerhedsopfølgning efter injektionsbehandling vil omfatte vurdering af grundlæggende laboratorieparametre (troponin I, CK-MB, RBC, elektrolytter), vitale tegn, ekkografisk evaluering og EKG. Dens formål er at diagnosticere mulige post-injektion terapi komplikationer, især venstre ventrikel punktering eller større blødning.

Opfølgningsbesøg vil blive udført i måned 4 og måned 12 efter injektionsbehandling.

Hvert besøg vil omfatte fuld historie, fysisk undersøgelse, laboratorievurdering, EKG og træningstest. Dipyridamol-stress SPECT og ekkokardiografisk evaluering vil blive udført ved inklusion og derefter ved 4. måned - tiden efter forventet afslutning af plasmidekspression.

I uge 1, 2, 4, 8 efter injektionsterapi vil der blive taget blodprøver for at vurdere plasma VEGF-A og bFGF niveauer.

Primært vil en ændring i myokardieperfusion i hvile og ved dipyridamol-stress SPECT-evaluering efter injektionsbehandling være et mål for effektivitet. Ændringer i træningstolerance vil også blive overvåget sammen med en række andre effekt- og sikkerhedsparametre.