Angiogénesis utilizando el plásmido VEGF-A165/bFGF administrado por vía percutánea en pacientes con CAD sin opción; un juicio controlado (VIF-CAD)

Objetivo del estudio:

Lograr angiogénesis terapéutica con terapia génica utilizando un plásmido que codifica VEGF-A165/bFGF humano inyectado en el miocardio isquémico de pacientes con enfermedad arterial coronaria refractaria, empleando una técnica basada en catéter percutáneo: un estudio doble ciego controlado con placebo.

Un gran grupo de pacientes con síntomas graves y persistentes de enfermedad de las arterias coronarias no pueden tratarse de manera efectiva con los métodos disponibles en la actualidad; a veces se los describe como pacientes "sin opción". Actualmente es evidente que una terapia emergente prometedora para estos pacientes podría ser la estimulación de la neoangiogénesis en el área del miocardio isquémico, que generalmente requiere el uso de factores de crecimiento. Se han utilizado diferentes métodos y diferentes factores de crecimiento en los experimentos que prueban este enfoque. Los dos agentes que atraen el mayor interés de los investigadores son naturalmente FGF (factor de crecimiento de fibroblastos) y VEGF (factor de crecimiento vascular-endotelial). También se han probado varios métodos, tanto en experimentos con animales como con seres humanos, para administrar estos agentes de manera eficaz en el área de interés y para asegurar su acción prolongada en el tejido diana.

La investigación básica ha revelado que las formas más potentes de factores de crecimiento angiogénicos son el FGF básico (bFGF) y el VEGF tipo A, especialmente en su forma de 165 aminoácidos (VEGF-A 165). Por esta razón, se realiza la mayor parte de la investigación clínica sobre la angiogénesis terapéutica. utilizando uno de estos dos factores de crecimiento. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio clínico que utiliza el plásmido bicistrónico VEGF-A 165/bFGF.

Diseño del estudio:

El objetivo del estudio es lograr angiogénesis terapéutica con terapia génica utilizando un plásmido bicistrónico que codifica VEGF-A165/bFGF humano (pVIF) inyectado en miocardio isquémico. Se utiliza una técnica basada en un catéter percutáneo (Myo-Star, Johnson & Johnson®) para la administración de plásmidos. El estudio está planificado como un ensayo controlado con placebo prospectivo doble ciego.

La población de pacientes estará compuesta por pacientes con enfermedad arterial coronaria CCS III y CCS IV que no pueden ser tratados con ningún método de revascularización estándar (pacientes "sin opción"). En el curso del estudio intentaremos analizar la eficacia de la angiogénesis inducida por plásmidos terapéuticos en términos de aumento de la perfusión miocárdica y mejora de los síntomas clínicos. También se evaluará la viabilidad y seguridad del método de entrega de plásmidos.

El estudio se llevará a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki de 1964, con modificaciones posteriores.

Poblacion de pacientes:

52 pacientes serán aleatorizados en dos grupos en una proporción de 2:1: grupo de tratamiento con ph-VEGF-A/FGF (pVIF) (n=34) y grupo de placebo (n=18). El análisis se realizará por intención de tratar.

Todos los pacientes inscritos en el estudio recibirán un tratamiento médico óptimo a juicio del médico tratante. Se hará un esfuerzo para modificar la terapia médica durante el curso de estudio sólo por razones bien definidas.

Curso de estudio y terapia con plásmidos:

En el estudio se utilizará un plásmido desnudo que codifica un plásmido humano o placebo. El plásmido será sintetizado en el Departamento de Biología Celular, Centro del Cáncer, Varsovia, Polonia, por el equipo del Prof. P. Janik, co-participante en el estudio. El ADNc de VEGF-A165 y bFGF se incorpora en un plásmido de expresión pSec junto con un promotor de CMV y un gen de resistencia a la zeocina y se amplifica en la cepa de E. coli DH5α. El plásmido se extrae según el método descrito por Y. Isner y aprobado por la FDA. También obtuvo el certificado del Instituto Polaco de Medicamentos y la aceptación del Comité Ético del Instituto de Cardiología para uso en ensayos clínicos limitados.

El plásmido se administrará a una dosis total de 0,5 mg, 10 inyecciones de 0,2 ml cada una en la región de isquemia reversible. El proceso de inyección de la solución en cada uno de los diez puntos dentro de la zona isquémica llevará de 20 a 40 segundos para minimizar la lesión muscular. Esta pauta posológica parece eficaz y segura, tal y como documentan los trabajos de Sylvén et al., Laham et al. y Isner et al.

Después de dar su consentimiento para participar en el ensayo, los pacientes elegibles serán preparados como para un procedimiento de cardiología invasiva estándar. Se realizarán una angiografía y una ventriculografía estándar antes de la terapia de inyección de plásmido. El área isquémica de interés se identificará en la inclusión por SPECT. También se realizará una resonancia magnética nuclear cardíaca (cNMR) con adenosina para evaluar la morfología, la función y la perfusión del corazón. A continuación, se realizarán las inyecciones según el protocolo descrito anteriormente. Durante todo el estudio se utilizarán los catéteres de inyección suministrados por el catéter suministrado por Johnson&Johnson® (Myo-Star). La fijación adecuada de la aguja miocárdica se controlará radiográficamente y en el ECG (extrasístole ventricular).

El seguimiento de seguridad temprano estándar después de la terapia de inyección incluirá la evaluación de parámetros básicos de laboratorio (troponina I, CK-MB, glóbulos rojos, electrolitos), signos vitales, evaluación ecográfica y ECG. Su finalidad es diagnosticar posibles complicaciones posteriores a la terapia inyectable, especialmente punción del ventrículo izquierdo o hemorragia mayor.

Las visitas de seguimiento se realizarán en el mes 4 y el mes 12 después de la terapia de inyección.

Cada visita incluirá la historia completa, el examen físico, la evaluación de laboratorio, el ECG y la prueba de esfuerzo. La SPECT de estrés con dipiridamol y la evaluación ecocardiográfica se realizarán en la inclusión y luego en el mes 4, el tiempo después de la finalización esperada de la expresión del plásmido.

En las semanas 1, 2, 4 y 8 después de la terapia de inyección, se obtendrán muestras de sangre para evaluar los niveles plasmáticos de VEGF-A y bFGF.

Principalmente, un cambio en la perfusión miocárdica en reposo y en la evaluación de SPECT de estrés con dipiridamol después de la terapia de inyección será una medida de eficacia. También se controlarán los cambios en la tolerancia al ejercicio junto con otros parámetros de eficacia y seguridad.