옵션이 없는 CAD 환자에서 경피적으로 전달된 VEGF-A165/bFGF 플라스미드를 사용한 혈관신생; 통제된 시험 (VIF-CAD)

연구 목적:

난치성 관상 동맥 질환 환자의 허혈성 심근에 주입된 플라스미드 코딩 인간 VEGF-A165/bFGF를 사용하여 유전자 요법으로 치료적 혈관 신생을 달성하고, 경피 카테터 기반 기술을 사용하여 이중 맹검 위약 대조 연구.

관상 동맥 질환의 중증 지속 증상이 있는 많은 환자 그룹은 오늘날 이용 가능한 방법을 사용하여 효과적으로 치료할 수 없습니다. 그들은 때때로 "옵션이 없는" 환자로 설명됩니다. 이러한 환자들에 대한 유망한 새로운 치료법은 일반적으로 성장 인자의 사용을 필요로 하는 허혈성 심근 영역에서 신생혈관형성의 자극일 수 있다는 것이 현재 명백합니다. 이 접근법을 테스트하는 실험에서 다양한 방법과 다양한 성장 인자가 사용되었습니다. 연구자들의 가장 큰 관심을 끌고 있는 두 제제는 당연히 FGF(섬유아세포 성장 인자)와 VEGF(혈관 내피 성장 인자)입니다. 동물 및 인간 실험 모두에서 이러한 제제를 관심 영역에 효과적으로 전달하고 표적 조직에서 장기간 작용을 보장하기 위해 많은 방법이 시도되었습니다.

기초 연구에서는 가장 강력한 형태의 혈관신생 성장 인자가 기본 FGF(bFGF)와 VEGF A형, 특히 165개 아미노산 형태(VEGF-A 165)임을 밝혔습니다. 이러한 이유로 치료적 혈관신생에 대한 대부분의 임상 연구가 수행됩니다. 이 두 가지 성장 인자 중 하나를 사용합니다. 이것은 bicistronic VEGF-A 165/bFGF 플라스미드를 사용한 최초의 임상 연구입니다.

연구 설계:

이 연구의 목적은 허혈성 심근에 주입된 인간 VEGF-A165/bFGF(pVIF)를 인코딩하는 바이시스트론 플라스미드를 사용하는 유전자 요법으로 치료적 혈관신생을 달성하는 것입니다. 플라스미드 전달에는 경피적 카테터 기반 기술(Myo-Star, Johnson & Johnson®)이 사용됩니다. 이 연구는 이중 맹검 전향적 위약 대조 시험으로 계획되어 있습니다.

환자 모집단은 어떠한 표준 혈관재생술 방법으로도 치료할 수 없는 CCS III 및 CCS IV 관상동맥 질환 환자로 구성됩니다("옵션 없음" 환자). 연구 과정에서 우리는 심근 관류 증가 및 임상 증상 개선 측면에서 치료 플라스미드 유도 혈관 신생의 효능을 분석하려고 시도할 것입니다. 플라스미드 전달 방법의 타당성 및 안전성도 평가됩니다.

이 연구는 1964년 헬싱키 선언(나중에 개정됨)에 따라 수행될 것입니다.

환자 인구:

52명의 환자는 ph-VEGF-A/FGF(pVIF) 치료군(n=34)과 위약군(n=18)의 두 그룹으로 무작위 배정됩니다. 분석은 치료 의도에 따라 수행됩니다.

연구에 등록한 모든 환자는 치료 의사의 판단에 따라 최적의 치료를 받게 됩니다. 분명한 이유가 있는 경우에만 연구 과정 동안 의료 요법을 수정하기 위해 노력할 것입니다.

학습 과정 및 플라스미드 요법:

인간 또는 위약 플라스미드를 암호화하는 네이키드 플라스미드가 연구에 사용될 것입니다. 플라스미드는 연구에 공동 참여하는 P. Janik 교수 팀에 의해 폴란드 바르샤바 암 센터의 세포 생물학과에서 합성될 것입니다. VEGF-A165 및 bFGF cDNA는 CMV 프로모터 및 제오신 내성 유전자와 함께 pSec 발현 플라스미드에 통합되고 대장균 DH5α 균주에서 증폭됩니다. 플라스미드는 Y. Isner가 기술하고 FDA의 승인을 받은 방법에 따라 추출됩니다. 또한 제한된 임상 시험 사용을 위해 Polish Drugs Institute의 인증서와 심장 연구소 윤리 위원회의 승인을 받았습니다.

플라스미드는 가역성 허혈 부위에 각각 0.2ml씩 총 0.5mg의 용량으로 10회 주입됩니다. 허혈 영역 내 10개 지점 각각에 용액을 주입하는 과정은 근육 파열을 최소화하기 위해 20~40초가 소요됩니다. Sylvén et al., Laham et al. 및 Isneret al.

시험 참여에 동의한 후 적격 환자는 표준 침습 심장학 절차와 같이 준비됩니다. 표준 혈관조영술과 심실조영술은 플라스미드 주입 요법 전에 수행될 것입니다. 허혈성 관심 영역은 SPECT에 의해 포함되면 식별됩니다. 심장의 형태, 기능 및 관류를 평가하기 위해 아데노신을 사용한 심장 핵자기 공명(cNMR)도 수행됩니다. 다음으로 위에서 설명한 프로토콜에 따라 주사가 수행됩니다. Johnson&Johnson®(Myo-Star)에서 공급하는 카테터가 공급하는 주사 카테터는 연구 전반에 걸쳐 사용될 것입니다. 적절한 심근 바늘 고정은 방사선과 ECG(심실 기외수축기)에서 모니터링됩니다.

주사 요법 후의 표준 조기 안전 후속 조치에는 기본 실험실 매개변수(트로포닌 I, CK-MB, RBC, 전해질), 활력 징후, 초음파 검사 평가 및 ECG 평가가 포함됩니다. 그 목적은 가능한 주사 후 치료 합병증, 특히 좌심실 천자 또는 주요 출혈을 진단하는 것입니다.

후속 방문은 주사 요법 후 4개월 및 12개월에 수행될 것이다.

각 방문에는 전체 병력, 신체 검사, 실험실 평가, ECG 및 운동 테스트가 포함됩니다. 디피리다몰-스트레스 SPECT 및 심초음파 평가는 포함 시 및 4개월 - 플라스미드 발현의 예상 종료 후 시간에 수행될 것이다.

주사 요법 후 1, 2, 4, 8주차에 혈장 VEGF-A 및 bFGF 수준을 평가하기 위해 혈액 샘플을 채취할 것입니다.

주로 휴식 시 심근 관류의 변화와 주사 요법 후 dipyridamole-stress SPECT 평가가 효능의 척도가 될 것입니다. 운동 내성의 변화도 여러 다른 효능 및 안전성 매개변수와 함께 모니터링됩니다.