Transplantation allogénique de cellules hématopoïétiques pour la sclérodermie systémique sévère

Critère d'intégration:

• Les patients éligibles pour l'étude doivent avoir un frère ou une sœur identique à l'antigène leucocytaire humain (HLA) ou un donneur de moelle osseuse non apparenté compatible HLA disponible et disposé à faire un don.
• Patients atteints de ScS sévère tel que défini par l'American College of Rheumatology et à haut risque d'issue fatale sur la base des facteurs pronostiques suivants dans les groupes 1 à 5 :

• Groupe 1 : Les patients doivent avoir 1) à la fois a et b ci-dessous ; et 2) au moins l'un parmi c, d ou e :

  • un. sclérodermie cutanée diffuse avec score cutané supérieur ou égal à 16 (échelle de Rodnan modifiée [mRSS]).
  • b. durée de la sclérodermie systémique inférieure ou égale à 7 ans à compter du début du premier symptôme non Raynaud.
  • c. présence d'une maladie pulmonaire interstitielle (capacité vitale forcée [CVF] ou capacité de diffusion corrigée du monoxyde de carbone [DLCOcorr] inférieure à 70 % de la valeur prévue) et signes d'alvéolite (lavage bronchoalvéolaire anormal (LBA) ou tomodensitométrie thoracique à haute résolution [TDM]) après traitement par cyclophosphamide intraveineux supérieur ou égal à 2 grammes administré sur une période d'au moins 3 mois ; pour les patients qui ne sont pas en mesure de terminer correctement les tests de la fonction pulmonaire (PFT), il doit y avoir des signes de progression de la maladie sur le scanner thoracique.
  • d. insuffisance cardiaque gauche avec fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % (qui a répondu au traitement ciblé sur la sclérodermie) ; 2e ou 3e bloc auriculo-ventriculaire (AV) avec d'autres signes de cardiomyopathie liée à la SSc ; une atteinte myocardique non secondaire à la ScS doit être exclue par un cardiologue.
  • e. antécédent d'insuffisance rénale liée à la ScS qui n'est pas active au moment du dépistage ; antécédent de crise rénale hypertensive sclérodermique est inclus dans ce critère.
• Groupe 2 : maladie pulmonaire évolutive définie par une diminution de la CVF ou de la DLCOcorr de 15 % ou plus par rapport à une CVF ou une DLCOcorr antérieure au cours de la période de douze mois précédente ; de plus, les patients peuvent avoir soit une atteinte cutanée inférieure à celle du groupe 1 (mRSS inférieur à 16) et la CVF ou la DLCOcorr sont inférieures à 70 %, soit la CVF et la DLCOcorr sont supérieures ou égales à 70 % s'ils ont une maladie cutanée diffuse (mRSS supérieur moins de 16 ans) lors de la sélection pour l'étude ; les patients doivent également présenter des signes d'alvéolite telle que définie par un scanner thoracique ou un LBA anormal ; pour les patients qui ne sont pas en mesure de terminer correctement la PFT, il doit y avoir des signes de progression de la maladie sur le scanner thoracique.
• Groupe 3 : Avoir une SSc active progressive après une greffe autologue antérieure basée sur la présence d'une maladie pulmonaire progressive ; cela sera défini par une diminution de la CVF ou de la DLCO ajustée depuis la greffe autologue antérieure de 15 % ou plus de la valeur prédite en pourcentage avant la greffe, en plus des signes d'alvéolite tels que définis par les modifications du scanner thoracique ou le BAL. Si les patients avaient déjà eu un HCT autologue dans le cadre de l'essai clinique "Scleroderma: Cyclophosphamide Or Transplantation" (SCOT), ils doivent avoir échoué sur la base des critères d'évaluation définis et être approuvés par l'investigateur principal (PI) du protocole.
• Groupe 4 :                                                                                                               un nombre absolu de neutrophiles [ANC] < 1 000 ou nombre de plaquettes < 100 000).
• Groupe 5 : Sclérodermie diffuse avec une durée de la maladie inférieure ou égale à 2 ans depuis le développement du premier signe d'épaississement cutané plus un score cutané de Rodnan modifié supérieur ou égal à 25 plus une vitesse de sédimentation des érythrocytes (VS) > 25 mm/1ère heure et/ou hémoglobine (Hb) < 11 g/dL, non expliquée par des causes autres que la sclérodermie active.
• À moins que les patients aient un DLCO ajusté inférieur à 45 %, les patients de tous les groupes doivent avoir échoué au régime de cyclophosphamide par voie orale ou intraveineuse défini comme : administration IV de cyclophosphamide pendant au moins > 3 mois entre la première et la dernière dose de cyclophosphamide à une dose IV cumulée totale de au moins 2 grammes, administration de cyclophosphamide par voie orale pendant > 4 mois quelle que soit la dose, ou association de cyclophosphamide par voie orale et IV pendant au moins > 6 mois quelle que soit la dose.
• DONNEUR : frère ou sœur HLA génotypiquement identique ou donneur non apparenté ; les donneurs non apparentés doivent être appariés par des méthodes moléculaires standard au niveau de résolution intermédiaire à HLA-A, B, C et DRB1 et au niveau de l'allèle à DQB1.
• DONATEUR : Les donneurs doivent répondre aux critères de sélection définis par la Fondation pour l'accréditation de la thérapie cellulaire (FACT) et seront sélectionnés conformément aux directives de l'American Association of Blood Banks (AABB)
• DONNEUR : La moelle osseuse est la source cellulaire préférée

Critère d'exclusion:

• Hommes ou femmes fertiles refusant d'utiliser des techniques contraceptives pendant et pendant les 12 mois suivant la greffe
• Preuve d'une infection active en cours
• Grossesse
• Patients avec une clairance de la créatinine < 60 ml/min/1,73 m^2 surface corporelle
• Arythmies cliniquement significatives non contrôlées
• Preuve clinique d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) importante (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV)
• FEVG < 45 % par échocardiogramme
• Dysfonctionnement pulmonaire sévère avec une DLCO corrigée de l'hémoglobine < 30 % ou une CVF < 40 % de la valeur prévue ou une saturation en O2 < 92 % au repos sans oxygène supplémentaire
• Hypertension pulmonaire significative non contrôlée définie comme : pression systolique maximale de l'artère pulmonaire > 55 mmHg par échocardiogramme, ou pression systolique maximale de l'artère pulmonaire de 45 à 55 mmHg par échocardiogramme et pression artérielle pulmonaire moyenne par cathétérisme cardiaque droit supérieure à 25 mmHg au repos (ou 30 mmHg à l'exercice ); ou NYHA/Organisation mondiale de la santé (OMS), Classe III ou IV
• Hépatite active ou preuve de biopsie hépatique de cirrhose ou de fibrose périportale ; tests de la fonction hépatique : bilirubine totale > 2 x la limite supérieure de la normale et/ou glutamique pyruvate transaminase (SGPT) et SGPT > 4 x la limite supérieure de la normale
• Patients avec une hypertension mal contrôlée
• Patients dont l'espérance de vie est sévèrement limitée par une maladie autre qu'une maladie auto-immune
• Patients présentant des saignements mal contrôlés dus à une ectasie vasculaire antrale gastrique (GAVE) ou à d'autres sites gastro-intestinaux (GI)
• Maladie psychiatrique non traitée, toxicomanie/alcoolisme
• Incapacité de donner un consentement éclairé volontaire ou le consentement éclairé du tuteur
• Non-conformité démontrée aux soins médicaux antérieurs
• Malignité dans les 2 ans précédant le traitement, à l'exclusion du cancer épidermoïde de la peau, du carcinome basocellulaire et du carcinome in situ traités de manière adéquate ; le traitement doit avoir été terminé (à l'exception de l'hormonothérapie pour le cancer du sein) avec un statut de guérison/rémission vérifié depuis au moins 2 ans au moment du traitement
• Séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• DONNEUR : Jumeau identique
• DONNEUR : Grossesse en cours
• DONATEUR : séropositivité VIH
• DONNEUR : Réputé médicalement incapable de subir un prélèvement de moelle osseuse
• DONATEUR : maladie systémique grave actuelle, y compris infections non contrôlées
• DONATEUR : non-respect des critères institutionnels de don tels que décrits dans les directives de pratique standard