Allogen hæmatopoietisk celletransplantation for svær systemisk sklerose

Inklusionskriterier:

• Patienter, der er kvalificerede til undersøgelsen, skal have en human leukocytantigen (HLA)-identisk søskende eller HLA-matchet ikke-relateret knoglemarvsdonor tilgængelig og villig til at donere.
• Patienter med svær SSc som defineret af American College of Rheumatology og med høj risiko for et dødeligt udfald baseret på følgende prognostiske faktorer i gruppe 1-5:

• Gruppe 1: Patienter skal have 1) både a og b under; og 2) mindst én af c, d eller e:

  • en. diffus kutan sklerodermi med hudscore større end eller lig med 16 (modificeret Rodnan-skala [mRSS]).
  • b. varighed af systemisk sklerose mindre end eller lig med 7 år fra begyndelsen af ​​det første non-Raynauds symptom.
  • c. tilstedeværelse af interstitiel lungesygdom (enten tvungen vital kapacitet [FVC] eller korrigeret diffusionskapacitet i lungen for kulilte [DLCOcorr] mindre end 70 % af forventet) og tegn på alveolitis (unormal bronchoalveolær lavage (BAL) eller højopløsnings thorax computertomografi [CT]-scanning) efter behandling med intravenøs cyclophosphamid på mere end eller lig med 2 gram givet over en periode på mindst 3 måneder; for patienter, der ikke er i stand til tilstrækkeligt at gennemføre lungefunktionstests (PFT), skal der være tegn på progressiv sygdom på CT-thorax.
  • d. venstre hjertesvigt med venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % (der har reageret på behandling rettet mod sklerodermi); 2. eller 3. atrioventrikulær (AV) blokering med andre tegn på kardiomyopati relateret til SSc; myokardiesygdom, der ikke er sekundær til SSc, skal udelukkes af en kardiolog.
  • e. anamnese med SSc-relateret nyresygdom, som ikke er aktiv på screeningstidspunktet; historie med sklerodermi hypertensiv nyrekrise er inkluderet i dette kriterium.
• Gruppe 2: Progressiv lungesygdom som defineret ved et fald i FVC eller DLCOcorr med 15 procent eller mere sammenlignet med en tidligere FVC eller DLCOcorr i den foregående 12 måneders periode; desuden kan patienter enten have mindre hudinvolvering end gruppe 1 (mRSS mindre end 16), og FVC eller DLCOcorr er mindre end 70 % eller både FVC og DLCOcorr større end eller lig med 70 %, hvis de har diffus kutan sygdom (mRSS større end 16) ved screening til undersøgelsen; patienter skal også have tegn på alveolitis som defineret ved abnorm bryst-CT eller BAL; for patienter, der ikke er i stand til at fuldføre PFT tilstrækkeligt, skal der være tegn på progressiv sygdom på CT-thorax.
• Gruppe 3: Har progressiv aktiv SSc efter tidligere autolog transplantation baseret på tilstedeværelsen af ​​progressiv lungesygdom; dette vil blive defineret ved et fald i FVC eller DLCO justeret siden tidligere autolog transplantation på 15 procent eller mere af den forudsagte værdi før transplantation procent, foruden tegn på alveolitis som defineret ved bryst-CT-ændringer eller BAL. Hvis patienterne tidligere havde haft autolog HCT i det kliniske "Scleroderma: Cyclophosphamide Or Transplantation" (SCOT) forsøg, skal de have fejlet baseret på de definerede undersøgelsens endepunkter og være godkendt af protokolhovedinvestigator (PI).
• Gruppe 4: Patienter, der opfylder gruppe 1 inklusionskriterier, men kan have FVC- eller DLCO-justeret mindre end 70 % plus, har haft en bivirkning på cyclophosphamid, der forhindrer dets videre brug (specifikt hæmoragisk blærebetændelse, leukopeni med hvide blodlegemer [WBC] < 2000 eller absolut neutrofiltal [ANC] < 1000 eller blodpladetal < 100.000).
• Gruppe 5: Diffus sklerodermi med sygdomsvarighed mindre end eller lig med 2 år siden udvikling af første tegn på hudfortykkelse plus modificeret Rodnan hudscore større end eller lig med 25 plus erytrocytsedimentationshastighed (ESR) > 25 mm/1. time og/eller hæmoglobin (Hb) < 11 g/dL, ikke forklaret af andre årsager end aktiv sklerodermi.
• Medmindre patienter har en DLCO-justeret på mindre end 45 %, skal patienter i alle grupper have svigtet enten oral eller intravenøs cyclophosphamid regime defineret som: IV cyclophosphamid administration i mindst > 3 måneder mellem første og sidste cyclophosphamid dosis ved en samlet kumulativ IV dosis på mindst 2 gram, oral cyclophosphamid administration i > 4 måneder uanset dosis, eller kombination af oral og IV cyclophosphamid i mindst > 6 måneder uafhængig af dosis.
• DONOR: HLA genotypisk identisk søskende eller ubeslægtet donor; ikke-beslægtede donorer skal matches ved standard molekylære metoder på mellemopløsningsniveauet ved HLA-A, B, C og DRB1 og allelniveauet ved DQB1.
• DONOR: Donorer skal opfylde udvælgelseskriterierne som defineret af Foundation for Accreditation of Cell Therapy (FACT) og vil blive screenet i henhold til American Association of Blood Banks (AABB) retningslinjer
• DONOR: Knoglemarv er den foretrukne cellekilde

Ekskluderingskriterier:

• Fertile mænd eller kvinder, der ikke er villige til at bruge præventionsteknikker under og i 12 måneder efter transplantationen
• Bevis på igangværende aktiv infektion
• Graviditet
• Patienter med en kreatininclearance < 60 ml/min/1,73 m^2 kropsoverfladeareal
• Ukontrollerede klinisk signifikante arytmier
• Klinisk bevis for signifikant kongestiv hjertesvigt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV)
• LVEF < 45 % ved ekkokardiogram
• Alvorlig pulmonal dysfunktion med en hæmoglobinkorrigeret DLCO < 30 % eller FVC < 40 % af forventet eller O2-mætning < 92 % i hvile uden supplerende ilt
• Signifikant ukontrolleret pulmonal hypertension defineret som: Pulmonal arterie peak systolisk tryk > 55 mmHg ved ekkokardiogram eller pulmonal arterie peak systolisk tryk 45-55 mmHg ved ekkokardiogram og middel pulmonal arterie tryk ved højre hjerte kateterisation over 25 mmHg ved hvile ( ); eller NYHA/World Health Organization (WHO), klasse III eller IV
• Aktiv hepatitis eller leverbiopsi tegn på cirrhose eller periportal fibrose; leverfunktionsprøver: total bilirubin > 2 x den øvre grænse for normal og/eller serum glutamin pyruvat transaminase (SGPT) og SGPT > 4 x den øvre grænse for normal
• Patienter med dårligt kontrolleret hypertension
• Patienter, hvis forventede levetid er stærkt begrænset af anden sygdom end autoimmun sygdom
• Patienter med dårligt kontrolleret blødning fra gastrisk antral vaskulær ektasi (GAVE) eller andre gastrointestinale (GI) steder
• Ubehandlet psykiatrisk sygdom, stof/alkoholmisbrug
• Manglende evne til at give frivilligt informeret samtykke eller værges informerede samtykke
• Påvist manglende overholdelse af tidligere lægebehandling
• Malignitet inden for de 2 år forud for behandling, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet planocellulær hudcancer, basalcellecarcinom og carcinom in situ; Behandlingen skal være afsluttet (med undtagelse af hormonbehandling for brystkræft) med helbredelses-/remissionsstatus verificeret i mindst 2 år på behandlingstidspunktet
• Human immundefekt virus (HIV) seropositivitet
• DONOR: Enægget tvilling
• DONOR: Aktuel graviditet
• DONOR: HIV seropositivitet
• DONOR: Anses medicinsk ude af stand til at gennemgå knoglemarvshøstning
• DONOR: Aktuel alvorlig systemisk sygdom inklusive ukontrollerede infektioner
• DONOR: Manglende opfyldelse af institutionelle kriterier for donation som beskrevet i Standard Practice Guidelines