Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток при тяжелом системном склерозе

Критерии включения:

• Пациенты, имеющие право на участие в исследовании, должны иметь в наличии родственного донора костного мозга, идентичного человеческому лейкоцитарному антигену (HLA), или неродственного донора костного мозга, совместимого с HLA, и желающего стать донором.
• Пациенты с тяжелым ССД по определению Американского колледжа ревматологов и с высоким риском летального исхода на основании следующих прогностических факторов в группах 1-5:

• Группа 1: пациенты должны иметь 1) оба пункта a и b ниже; и 2) по крайней мере один из c, d или e:

  • а. диффузная кожная склеродермия с оценкой кожи больше или равной 16 (модифицированная шкала Роднана [mRSS]).
  • б. продолжительность системного склероза менее или равна 7 годам с момента появления первого симптома не-Рейно.
  • в. наличие интерстициального заболевания легких (форсированная жизненная емкость легких [ФЖЕЛ] или скорректированная диффузионная способность легких по монооксиду углерода [DLCOcorr] менее 70 % от должного) и признаки альвеолита (аномальный бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) или компьютерная томография грудной клетки с высоким разрешением) [КТ] сканирование) после лечения внутривенным циклофосфамидом, превышающим или равным 2 граммам, вводимым в течение по крайней мере 3-месячного периода; для пациентов, которые не могут адекватно выполнить тесты функции легких (PFT), должны быть признаки прогрессирующего заболевания на КТ грудной клетки.
  • д. левожелудочковая сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% (ответ на лечение, направленное на склеродермию); 2-я или 3-я атриовентрикулярная (АВ) блокада с другими признаками кардиомиопатии, связанной с ССД; кардиолог должен исключить поражение миокарда, не являющееся вторичным по отношению к ССД.
  • е. Связанное с СС заболевание почек в анамнезе, которое не было активным на момент скрининга; История склеродермического гипертонического почечного криза включена в этот критерий.
• Группа 2: Прогрессирующее заболевание легких, определяемое снижением ФЖЕЛ или DLCOcorr на 15 процентов или более по сравнению с предшествующим FVC или DLCOcorr в течение предшествующего двенадцатимесячного периода; кроме того, у пациентов может быть либо меньшее поражение кожи, чем в группе 1 (mRSS менее 16), а FVC или DLCOcorr меньше 70%, либо и FVC, и DLCOcorr больше или равны 70%, если у них диффузное кожное заболевание (mRSS больше чем 16) при отборе на исследование; у пациентов также должны быть признаки альвеолита, определяемые патологическими изменениями при КТ грудной клетки или БАЛ; для пациентов, которые не могут адекватно завершить PFT, должны быть признаки прогрессирующего заболевания на КТ грудной клетки.
• Группа 3: Прогрессирующий активный СС после предшествующей аутологичной трансплантации на основании наличия прогрессирующего заболевания легких; это будет определяться снижением FVC или DLCO с поправкой на предшествующую аутологическую трансплантацию на 15 или более процентов от прогнозируемого значения до трансплантации, в дополнение к признакам альвеолита, определяемым изменениями КТ грудной клетки или БАЛ. Если пациенты ранее проходили аутологичную HCT в клиническом исследовании «Склеродермия: циклофосфамид или трансплантация» (SCOT), они должны были потерпеть неудачу на основании определенных конечных точек исследования и должны быть одобрены главным исследователем протокола (PI).
• Группа 4: пациенты, которые соответствуют критериям включения в группу 1, но могут иметь ФЖЕЛ или DLCO с поправкой менее 70% плюс, имели нежелательные явления на циклофосфамиде, препятствующие его дальнейшему использованию (в частности, геморрагический цистит, лейкопения с лейкоцитами [WBC] < 2000 или абсолютное количество нейтрофилов [ANC] < 1000 или количество тромбоцитов < 100 000).
• Группа 5: Диффузная склеродермия с длительностью заболевания менее или равной 2 годам с момента появления первых признаков утолщения кожи плюс модифицированная оценка кожи по шкале Роднана, превышающая или равная 25, плюс скорость оседания эритроцитов (СОЭ) > 25 мм/1 час и/или гемоглобин (Hb) < 11 г/дл, не объясняемый другими причинами, кроме активной склеродермии.
• Если у пациентов DLCO с поправкой составляет менее 45%, пациенты во всех группах должны были иметь неэффективный режим перорального или внутривенного введения циклофосфамида, определяемый как: внутривенное введение циклофосфамида в течение не менее > 3 месяцев между первой и последней дозой циклофосфамида при общей кумулятивной внутривенной дозе не менее 2 граммов, пероральное введение циклофосфамида в течение > 4 месяцев независимо от дозы или сочетание перорального и внутривенного циклофосфамида в течение не менее > 6 месяцев независимо от дозы.
• ДОНОР: HLA-генотипически идентичный брат или сестра или неродственный донор; неродственные доноры должны быть сопоставлены стандартными молекулярными методами на уровне промежуточного разрешения в HLA-A, B, C и DRB1 и на уровне аллеля в DQB1.
• ДОНОР: Доноры должны соответствовать критериям отбора, установленным Фондом аккредитации клеточной терапии (FACT), и будут проверены в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации банков крови (AABB).
• ДОНОР: Костный мозг является предпочтительным источником клеток

Критерий исключения:

• Фертильные мужчины или женщины, не желающие использовать методы контрацепции во время и в течение 12 месяцев после трансплантации
• Признаки продолжающейся активной инфекции
• Беременность
• Пациенты с клиренсом креатинина < 60 мл/мин/1,73 м^2 площадь поверхности тела
• Неконтролируемые клинически значимые аритмии
• Клинические признаки выраженной застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA])
• ФВ ЛЖ < 45% по эхокардиограмме
• Тяжелая легочная дисфункция с корригированным гемоглобином DLCO < 30% или FVC < 40% от должного или сатурация O2 < 92% в покое без дополнительного кислорода
• Значительная неконтролируемая легочная гипертензия, определяемая как пиковое систолическое давление в легочной артерии > 55 мм рт. ст. по данным эхокардиограммы или пиковое систолическое давление в легочной артерии 45–55 мм рт. ); или NYHA/Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), класс III или IV
• Активный гепатит или биопсия печени свидетельствуют о циррозе или перипортальном фиброзе; функциональные пробы печени: общий билирубин > 2 x верхний предел нормы и/или сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT) и SGPT > 4 x верхний предел нормы
• Пациенты с плохо контролируемой артериальной гипертензией
• Пациенты, ожидаемая продолжительность жизни которых сильно ограничена другими заболеваниями, кроме аутоиммунных.
• Пациенты с плохо контролируемым кровотечением из сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE) или других участков желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
• Нелеченные психические заболевания, злоупотребление наркотиками/алкоголем
• Неспособность дать добровольное информированное согласие или информированное согласие опекуна
• Продемонстрированное несоблюдение предшествующей медицинской помощи
• Злокачественное новообразование в течение 2 лет до лечения, за исключением адекватно леченного плоскоклеточного рака кожи, базальноклеточного рака и рака in situ; лечение должно быть завершено (за исключением гормональной терапии рака молочной железы) с подтвержденным статусом излечения/ремиссии в течение не менее 2 лет на момент лечения
• Серопозитивный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• ДОНОР: идентичный близнец
• ДОНОР: Текущая беременность
• ДОНОР: серопозитивный ВИЧ
• ДОНОР: признан неспособным по медицинским показаниям пройти забор костного мозга.
• ДОНОР: Текущее серьезное системное заболевание, включая неконтролируемые инфекции.
• ДОНОР: Несоответствие институциональным критериям донорства, как описано в Стандартных практических рекомендациях.