Allogene hematopoietische celtransplantatie voor ernstige systemische sclerose

Inclusiecriteria:

• Patiënten die in aanmerking komen voor de studie moeten een humane leukocytenantigeen (HLA)-identieke broer of zus of HLA-gematchte niet-verwante beenmergdonor beschikbaar hebben en bereid zijn om te doneren.
• Patiënten met ernstige SSc zoals gedefinieerd door het American College of Rheumatology en met een hoog risico op een fatale afloop op basis van de volgende prognostische factoren in groep 1-5:

• Groep 1: Patiënten moeten 1) zowel a als b hieronder hebben; en 2) ten minste één van c, d of e:

  • A. diffuse cutane sclerodermie met huidscore groter dan of gelijk aan 16 (gemodificeerde Rodnan-schaal [mRSS]).
  • B. duur van systemische sclerose minder dan of gelijk aan 7 jaar vanaf het begin van het eerste niet-Raynaud-symptoom.
  • C. aanwezigheid van interstitiële longziekte (ofwel geforceerde vitale capaciteit [FVC] of gecorrigeerde diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide [DLCOcorr] minder dan 70% van voorspeld) en bewijs van alveolitis (abnormale bronchoalveolaire lavage (BAL) of hoge resolutie thorax computertomografie [CT]-scan) na behandeling met intraveneus cyclofosfamide van meer dan of gelijk aan 2 gram gedurende een periode van ten minste 3 maanden; voor patiënten die niet in staat zijn om longfunctietesten (PFT) afdoende te voltooien, moet er bewijs zijn van progressieve ziekte op thorax-CT.
  • D. linkerhartfalen met linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% (die heeft gereageerd op behandeling gericht op sclerodermie); 2e of 3e atrioventriculair (AV) blok met ander bewijs van cardiomyopathie gerelateerd aan SSc; een myocardaandoening die niet secundair is aan SSc moet worden uitgesloten door een cardioloog.
  • e. geschiedenis van SSc-gerelateerde nierziekte die niet actief is op het moment van screening; geschiedenis van sclerodermie hypertensieve niercrisis is opgenomen in dit criterium.
• Groep 2: Progressieve longziekte zoals gedefinieerd door een afname van de FVC of DLCOcorr met 15 procent of meer in vergelijking met een eerdere FVC of DLCOcorr in de voorgaande periode van twaalf maanden; daarnaast kunnen patiënten ofwel minder huidbetrokkenheid hebben dan groep 1 (mRSS minder dan 16) en de FVC of DLCOcorr is minder dan 70% of zowel FVC als DLCOcorr groter dan of gelijk aan 70% als ze een diffuse huidaandoening hebben (mRSS groter dan 16) bij de screening voor het onderzoek; patiënten moeten ook bewijs hebben van alveolitis zoals gedefinieerd door abnormale thorax-CT of BAL; voor patiënten die PFT niet adequaat kunnen voltooien, moet er bewijs zijn van progressieve ziekte op thorax-CT.
• Groep 3: hebben progressieve actieve SSc na eerdere autologe transplantatie op basis van de aanwezigheid van progressieve longziekte; dit zal worden gedefinieerd door een afname van de FVC of DLCO aangepast sinds eerdere autologe transplantatie van 15 procent of meer van de voorspelde waarde van het pre-transplantatiepercentage, naast bewijs van alveolitis zoals gedefinieerd door CT-veranderingen op de borst of BAL. Als patiënten eerder autologe HCT hadden in de klinische studie "Sclerodermie: cyclofosfamide of transplantatie" (SCOT), moeten ze gefaald hebben op basis van de gedefinieerde eindpunten van de studie en goedgekeurd zijn door de hoofdonderzoeker van het protocol (PI).
• Groep 4: Patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria van groep 1, maar mogelijk een FVC- of DLCO-aangepaste waarde hebben van minder dan 70% plus, hebben een bijwerking gehad op cyclofosfamide waardoor het verdere gebruik ervan verhinderd is (met name hemorragische cystitis, leukopenie met witte bloedcellen [WBC] < 2000 of absoluut aantal neutrofielen [ANC] < 1000 of aantal bloedplaatjes < 100.000).
• Groep 5: Diffuse sclerodermie met een ziekteduur van minder dan of gelijk aan 2 jaar sinds de ontwikkeling van het eerste teken van huidverdikking plus een gemodificeerde Rodnan-huidscore van meer dan of gelijk aan 25 plus erytrocytsedimentatiesnelheid (ESR) > 25 mm/1e uur en/of hemoglobine (Hb) < 11 g/dL, niet verklaard door andere oorzaken dan actieve sclerodermie.
• Tenzij patiënten een DLCO-aangepaste minder dan 45% hebben, moeten patiënten in alle groepen gefaald hebben in orale of intraveneuze cyclofosfamide-regimes, gedefinieerd als: IV cyclofosfamide-toediening gedurende ten minste > 3 maanden tussen de eerste en de laatste dosis cyclofosfamide bij een totale cumulatieve IV-dosis van ten minste 2 gram, orale toediening van cyclofosfamide gedurende > 4 maanden ongeacht de dosis, of combinatie van orale en intraveneuze cyclofosfamide gedurende ten minste > 6 maanden onafhankelijk van de dosis.
• DONOR: HLA genotypisch identieke broer of zus of niet-verwante donor; niet-verwante donoren moeten worden gematcht met standaard moleculaire methoden op het intermediaire resolutieniveau bij HLA-A, B, C en DRB1 en het allelniveau bij DQB1.
• DONOR: Donors moeten voldoen aan de selectiecriteria zoals gedefinieerd door de Foundation for the Accreditation of Cell Therapy (FACT) en worden gescreend volgens de richtlijnen van de American Association of Blood Banks (AABB)
• DONOR: Beenmerg is de geprefereerde celbron

Uitsluitingscriteria:

• Vruchtbare mannen of vrouwen die geen anticonceptie willen gebruiken tijdens en gedurende 12 maanden na de transplantatie
• Bewijs van aanhoudende actieve infectie
• Zwangerschap
• Patiënten met een creatinineklaring < 60 ml/min/1,73 m^2 lichaamsoppervlak
• Ongecontroleerde klinisch significante aritmieën
• Klinisch bewijs van significant congestief hartfalen (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV)
• LVEF < 45% door echocardiogram
• Ernstige longdisfunctie met een voor hemoglobine gecorrigeerde DLCO < 30% of FVC < 40% van voorspeld of O2-saturatie < 92% in rust zonder aanvullende zuurstof
• Significante ongecontroleerde pulmonale hypertensie gedefinieerd als: systolische piekdruk in de longslagader > 55 mmHg op echocardiogram, of systolische piekdruk in de longslagader 45-55 mmHg op echocardiogram en gemiddelde pulmonale arteriële druk bij katheterisatie van het rechterhart van meer dan 25 mmHg in rust (of 30 mmHg bij inspanning ); of NYHA/Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), klasse III of IV
• Actieve hepatitis of leverbiopsie bewijs van cirrose of periportale fibrose; leverfunctietesten: totaal bilirubine > 2 x de bovengrens van normaal en/of serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) en SGPT > 4 x de bovengrens van normaal
• Patiënten met slecht gecontroleerde hypertensie
• Patiënten van wie de levensverwachting ernstig wordt beperkt door een andere ziekte dan een auto-immuunziekte
• Patiënten met een slecht gecontroleerde bloeding van maag-antrale vasculaire ectasie (GAVE) of andere gastro-intestinale (GI) plaatsen
• Onbehandelde psychiatrische ziekte, drugs-/alcoholmisbruik
• Onvermogen om vrijwillige geïnformeerde toestemming te geven of geïnformeerde toestemming van voogd
• Aangetoond gebrek aan naleving van eerdere medische zorg
• Maligniteit binnen de 2 jaar voorafgaand aan de behandeling, met uitzondering van adequaat behandelde plaveiselcelkanker, basaalcelcarcinoom en carcinoma in situ; de behandeling moet voltooid zijn (met uitzondering van hormonale therapie voor borstkanker) en de status van genezing/remissie moet ten minste 2 jaar op het moment van de behandeling zijn geverifieerd
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositiviteit
• DONOR: Identieke tweeling
• DONOR: Huidige zwangerschap
• DONOR: HIV-seropositiviteit
• DONOR: Medisch gezien niet in staat om beenmergoogst te ondergaan
• DONOR: Huidige ernstige systemische ziekte inclusief ongecontroleerde infecties
• DONOR: Niet voldoen aan institutionele criteria voor donatie zoals beschreven in de Standard Practice Guidelines