Alogenní transplantace hematopoetických buněk u těžké systémové sklerózy

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti způsobilí pro studii musí mít k dispozici a ochotného darovat identického sourozence s lidským leukocytárním antigenem (HLA) nebo nepříbuzného dárce kostní dřeně s odpovídající HLA.
• Pacienti s těžkým SSc podle definice American College of Rheumatology a s vysokým rizikem smrtelného výsledku na základě následujících prognostických faktorů ve skupinách 1-5:

• Skupina 1: Pacienti musí mít 1) jak a, tak b níže; a 2) alespoň jeden z c, d nebo e:

  • A. difuzní kožní sklerodermie s kožním skóre vyšším nebo rovným 16 (modifikovaný Rodnanova stupnice [mRSS]).
  • b. trvání systémové sklerózy kratší nebo rovné 7 let od nástupu prvního non-Raynaudova symptomu.
  • C. přítomnost intersticiálního plicního onemocnění (buď usilovná vitální kapacita [FVC] nebo korigovaná difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý [DLCOcorr] méně než 70 % předpokládané hodnoty) a známky alveolitidy (abnormální bronchoalveolární laváž (BAL) nebo počítačová tomografie hrudníku s vysokým rozlišením [CT] sken) po léčbě intravenózním cyklofosfamidem vyšším nebo rovným 2 gramům podávaným po dobu alespoň 3 měsíců; u pacientů, kteří nejsou schopni adekvátně dokončit plicní funkční testy (PFT), musí být na CT hrudníku prokázáno progresivní onemocnění.
  • d. selhání levého srdce s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 % (které reagovalo na léčbu cílenou na sklerodermii); 2. nebo 3. atrioventrikulární (AV) blok s jinými známkami kardiomyopatie související s SSc; onemocnění myokardu, které není sekundární k SSc, musí kardiolog vyloučit.
  • E. anamnéza renálního onemocnění souvisejícího se SSc, které není aktivní v době screeningu; do tohoto kritéria je zahrnuta anamnéza sklerodermie a hypertenzní renální krize.
• Skupina 2: Progresivní plicní onemocnění definované snížením FVC nebo DLCOcorr o 15 procent nebo více ve srovnání s předchozím FVC nebo DLCOcorr v předchozím dvanáctiměsíčním období; kromě toho mohou mít pacienti buď menší postižení kůže než skupina 1 (mRSS menší než 16) a FVC nebo DLCOcorr je menší než 70 % nebo FVC i DLCOcorr větší než nebo rovný 70 %, pokud mají difuzní kožní onemocnění (mRSS větší než 16) při screeningu studie; pacienti musí mít také známky alveolitidy definované abnormálním CT hrudníku nebo BAL; u pacientů, kteří nejsou schopni adekvátně dokončit PFT, musí být na CT hrudníku průkaz progresivního onemocnění.
• Skupina 3: Mít progresivní aktivní SSc po předchozí autologní transplantaci na základě přítomnosti progresivního plicního onemocnění; to bude definováno snížením FVC nebo DLCO upravených od předchozí autologní transplantace o 15 procent nebo více procent předpokládané hodnoty před transplantací, navíc k průkazu alveolitidy, jak je definováno změnami CT hrudníku nebo BAL. Pokud pacienti měli předchozí autologní HCT v klinické studii „Sklerodermie: Cyklofosfamid nebo transplantace“ (SCOT), museli selhat na základě definovaných koncových bodů studie a být schváleni hlavním zkoušejícím protokolu (PI).
• Skupina 4: Pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení do skupiny 1, ale mohou mít FVC nebo DLCO upravenou o méně než 70 % plus, měli nežádoucí účinek na cyklofosfamid bránící jeho dalšímu použití (konkrétně hemoragická cystitida, leukopenie s bílými krvinkami [WBC]< 2000 nebo absolutní počet neutrofilů [ANC] < 1000 nebo počet krevních destiček < 100 000).
• Skupina 5: Difuzní sklerodermie s trváním onemocnění kratším nebo rovným 2 roky od vzniku prvních známek ztluštění kůže plus modifikované Rodnanovo kožní skóre větší nebo rovné 25 plus rychlost sedimentace erytrocytů (ESR) > 25 mm/1 hodina a/nebo hemoglobin (Hb) < 11 g/dl, není vysvětleno jinými příčinami než aktivní sklerodermií.
• Pokud pacienti nemají DLCO upravené o méně než 45 %, u pacientů ve všech skupinách musí selhat buď perorální nebo intravenózní režim cyklofosfamidu definovaný jako: IV podávání cyklofosfamidu po dobu alespoň > 3 měsíců mezi první a poslední dávkou cyklofosfamidu při celkové kumulativní IV dávce alespoň 2 gramy, perorální podávání cyklofosfamidu po dobu > 4 měsíců bez ohledu na dávku, nebo kombinace perorálního a IV cyklofosfamidu po dobu alespoň > 6 měsíců nezávisle na dávce.
• DÁRCE: HLA genotypově identický sourozenec nebo nepříbuzný dárce; nepříbuzní dárci musí být spárováni standardními molekulárními metodami na úrovni středního rozlišení v HLA-A, B, C a DRB1 a na úrovni alely v DQB1.
• DÁRCE: Dárci musí splňovat výběrová kritéria definovaná Nadací pro akreditaci buněčné terapie (FACT) a budou podrobeni screeningu podle pokynů Americké asociace krevních bank (AABB).
• DÁRCE: Kostní dřeň je preferovaným zdrojem buněk

Kritéria vyloučení:

• Plodní muži nebo ženy neochotní používat antikoncepční techniky během transplantace a 12 měsíců po transplantaci
• Důkaz probíhající aktivní infekce
• Těhotenství
• Pacienti s clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m^2 povrchu těla
• Nekontrolované klinicky významné arytmie
• Klinické důkazy významného městnavého srdečního selhání (CHF) (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV)
• LVEF < 45 % podle echokardiogramu
• Těžká plicní dysfunkce s hemoglobinem korigovaným DLCO < 30 % nebo FVC < 40 % předpokládané hodnoty nebo saturací O2 < 92 % v klidu bez doplňkového kyslíku
• Významná nekontrolovaná plicní hypertenze definovaná jako: Maximální systolický tlak v plicnici > 55 mmHg podle echokardiogramu nebo maximální systolický tlak v plicnici 45-55 mmHg podle echokardiogramu a střední tlak v plicnici při katetrizaci pravého srdce přesahující 25 mmHg při zátěži 30 mmHg v klidu ); nebo NYHA/Světová zdravotnická organizace (WHO), třída III nebo IV
• Aktivní hepatitida nebo jaterní biopsie důkaz cirhózy nebo periportální fibrózy; jaterní testy: celkový bilirubin > 2 x horní hranice normy a/nebo sérová glutamát pyruvát transamináza (SGPT) a SGPT > 4 x horní hranice normy
• Pacienti se špatně kontrolovanou hypertenzí
• Pacienti, jejichž délka života je výrazně omezena jinou nemocí než autoimunitní
• Pacienti se špatně kontrolovaným krvácením z žaludeční antrální vaskulární ektázie (GAVE) nebo jiných gastrointestinálních (GI) míst
• Neléčené psychiatrické onemocnění, zneužívání drog/alkoholu
• Neschopnost dát dobrovolný informovaný souhlas nebo informovaný souhlas opatrovníka
• Prokázaný nedodržování předchozí lékařské péče
• Malignita během 2 let před léčbou, s výjimkou adekvátně léčené spinocelulární rakoviny kůže, bazaliomu a karcinomu in situ; léčba musí být ukončena (s výjimkou hormonální léčby rakoviny prsu) s ověřeným stavem vyléčení/remise po dobu nejméně 2 let v době léčby
• Séropozitivita viru lidské imunodeficience (HIV).
• DÁRCE: Identické dvojče
• DÁRCE: Současné těhotenství
• DÁRCE: HIV séropozitivita
• DÁRCE: Lékařsky se považuje za neschopného podstoupit odběr kostní dřeně
• DÁRCE: Současné závažné systémové onemocnění včetně nekontrolovaných infekcí
• DÁRCE: Nesplnění institucionálních kritérií pro dárcovství, jak je popsáno v pokynech pro standardní praxi