Allogene hämatopoetische Zelltransplantation bei schwerer systemischer Sklerose

Einschlusskriterien:

• Patienten, die für die Studie in Frage kommen, müssen über einen mit dem humanen Leukozytenantigen (HLA) identischen Geschwister oder einen mit HLA übereinstimmenden, nicht verwandten Knochenmarksspender verfügen, der zur Verfügung steht und bereit ist, zu spenden.
• Patienten mit schwerem SSc gemäß der Definition des American College of Rheumatology und einem hohen Risiko für einen tödlichen Ausgang basierend auf den folgenden Prognosefaktoren in den Gruppen 1–5:

• Gruppe 1: Patienten müssen 1) sowohl a als auch b unten haben; und 2) mindestens eines von c, d oder e:

  • A. diffuse kutane Sklerodermie mit einem Haut-Score von mindestens 16 (modifizierte Rodnan-Skala [mRSS]).
  • B. Dauer der systemischen Sklerose weniger als oder gleich 7 Jahre ab dem Auftreten des ersten Nicht-Raynaud-Symptoms.
  • C. Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung (entweder forcierte Vitalkapazität [FVC] oder korrigierte Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid [DLCOcorr] von weniger als 70 % des vorhergesagten Werts) und Anzeichen einer Alveolitis (abnormale bronchoalveoläre Lavage (BAL) oder hochauflösende Thorax-Computertomographie). [CT]-Scan) nach einer Behandlung mit intravenösem Cyclophosphamid von mindestens 2 Gramm über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten; Bei Patienten, die die Lungenfunktionstests (PFT) nicht ausreichend durchführen können, müssen im Thorax-CT Hinweise auf eine fortschreitende Erkrankung vorliegen.
  • D. Linksherzinsuffizienz mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % (die auf eine gezielte Behandlung gegen Sklerodermie angesprochen hat); 2. oder 3. atrioventrikulärer (AV) Block mit anderen Anzeichen einer Kardiomyopathie im Zusammenhang mit SSc; Eine Myokarderkrankung, die nicht auf SSc zurückzuführen ist, muss von einem Kardiologen ausgeschlossen werden.
  • e. Vorgeschichte einer SSc-bedingten Nierenerkrankung, die zum Zeitpunkt des Screenings nicht aktiv war; Vorgeschichte von Sklerodermie, hypertensiver Nierenkrise, ist in diesem Kriterium enthalten.
• Gruppe 2: Progressive Lungenerkrankung, definiert durch eine Abnahme des FVC oder DLCOcorr um 15 Prozent oder mehr im Vergleich zu einem früheren FVC oder DLCOcorr im vorangegangenen Zwölfmonatszeitraum; Darüber hinaus können Patienten entweder eine geringere Hautbeteiligung als Gruppe 1 (mRSS unter 16) und einen FVC- oder DLCOcorr-Wert von weniger als 70 % aufweisen oder sowohl FVC als auch DLCOcorr größer oder gleich 70 %, wenn sie an einer diffusen Hauterkrankung leiden (mRSS größer). als 16) beim Screening für die Studie; Bei den Patienten müssen außerdem Hinweise auf eine Alveolitis vorliegen, die durch eine abnormale Thorax-CT oder BAL definiert wird. Bei Patienten, die die PFT nicht ausreichend abschließen können, müssen im Thorax-CT Hinweise auf eine fortschreitende Erkrankung vorliegen.
• Gruppe 3: progressive aktive SSc nach vorheriger autologer Transplantation haben, basierend auf dem Vorliegen einer fortschreitenden Lungenerkrankung; Dies wird durch eine Abnahme des FVC oder DLCO definiert, die seit der vorherigen autologen Transplantation um 15 Prozent oder mehr des vorhergesagten Prozentwerts vor der Transplantation angepasst wurde, zusätzlich zu Anzeichen einer Alveolitis, definiert durch Veränderungen im Thorax-CT oder BAL. Wenn Patienten zuvor eine autologe HCT in der klinischen Studie „Sklerodermie: Cyclophosphamid oder Transplantation“ (SCOT) erhalten hatten, müssen sie auf der Grundlage der definierten Studienendpunkte fehlgeschlagen sein und vom Protokollleiter (PI) genehmigt worden sein.
• Gruppe 4: Patienten, die die Einschlusskriterien der Gruppe 1 erfüllen, aber möglicherweise einen FVC- oder DLCO-bereinigten Wert von weniger als 70 % haben und zusätzlich ein unerwünschtes Ereignis unter Cyclophosphamid hatten, das dessen weitere Verwendung verhinderte (insbesondere hämorrhagische Zystitis, Leukopenie mit weißen Blutkörperchen [WBC] < 2000 oder absolute Neutrophilenzahl [ANC] < 1000 oder Thrombozytenzahl < 100.000).
• Gruppe 5: Diffuse Sklerodermie mit einer Krankheitsdauer von weniger als oder gleich 2 Jahren seit der Entwicklung der ersten Anzeichen einer Hautverdickung plus modifiziertem Rodnan-Haut-Score größer oder gleich 25 plus Erythrozytensedimentationsrate (ESR) > 25 mm/1. Stunde und/oder Hämoglobin (Hb) < 11 g/dl, nicht durch andere Ursachen als aktive Sklerodermie erklärbar.
• Sofern die Patienten keinen DLCO-bereinigten Wert von weniger als 45 % haben, müssen die Patienten in allen Gruppen entweder auf eine orale oder intravenöse Cyclophosphamid-Therapie versagt haben, definiert als: intravenöse Cyclophosphamid-Verabreichung für mindestens > 3 Monate zwischen der ersten und letzten Cyclophosphamid-Dosis bei einer kumulativen intravenösen Gesamtdosis von mindestens 2 Gramm, orale Verabreichung von Cyclophosphamid für > 4 Monate, unabhängig von der Dosis, oder Kombination von oralem und intravenösem Cyclophosphamid für mindestens > 6 Monate, unabhängig von der Dosis.
• SPENDER: HLA-genotypisch identischer Geschwister- oder nicht verwandter Spender; Nicht verwandte Spender müssen mit molekularen Standardmethoden auf der mittleren Auflösungsebene bei HLA-A, B, C und DRB1 und auf der Allelebene bei DQB1 abgeglichen werden.
• SPENDER: Spender müssen die von der Foundation for the Accreditation of Cell Therapy (FACT) festgelegten Auswahlkriterien erfüllen und werden gemäß den Richtlinien der American Association of Blood Banks (AABB) überprüft
• SPENDER: Knochenmark ist die bevorzugte Zellquelle

Ausschlusskriterien:

• Fruchtbare Männer oder Frauen, die während und für 12 Monate nach der Transplantation keine Verhütungsmethoden anwenden möchten
• Hinweise auf eine andauernde aktive Infektion
• Schwangerschaft
• Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min/1,73 m^2 Körperoberfläche
• Unkontrollierte klinisch signifikante Arrhythmien
• Klinischer Nachweis einer erheblichen Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV)
• LVEF < 45 % laut Echokardiogramm
• Schwere Lungenfunktionsstörung mit einem hämoglobinkorrigierten DLCO < 30 % oder FVC < 40 % des Vorhersagewerts oder einer O2-Sättigung < 92 % in Ruhe ohne zusätzlichen Sauerstoff
• Signifikante unkontrollierte pulmonale Hypertonie, definiert als: systolischer Spitzendruck der Pulmonalarterie > 55 mmHg laut Echokardiogramm oder systolischer Spitzendruck der Pulmonalarterie 45-55 mmHg laut Echokardiogramm und mittlerer Pulmonalarteriendruck laut Rechtsherzkatheterisierung mehr als 25 mmHg in Ruhe (oder 30 mmHg bei Belastung). ); oder NYHA/Weltgesundheitsorganisation (WHO), Klasse III oder IV
• Aktive Hepatitis oder Leberbiopsie, Hinweise auf Zirrhose oder periportale Fibrose; Leberfunktionstests: Gesamtbilirubin > 2 x die Obergrenze des Normalwerts und/oder Serum-Glutaminpyruvat-Transaminase (SGPT) und SGPT > 4 x die Obergrenze des Normalwerts
• Patienten mit schlecht kontrolliertem Bluthochdruck
• Patienten, deren Lebenserwartung durch eine andere Krankheit als eine Autoimmunerkrankung stark eingeschränkt ist
• Patienten mit schlecht kontrollierten Blutungen aus Magen-Antral-Gefäß-Ektasie (GAVE) oder anderen gastrointestinalen (GI) Stellen
• Unbehandelte psychiatrische Erkrankung, Drogen-/Alkoholmissbrauch
• Unfähigkeit, eine freiwillige Einverständniserklärung oder die Einverständniserklärung des Erziehungsberechtigten abzugeben
• Nachweisliche mangelnde Einhaltung der vorherigen medizinischen Versorgung
• Malignität innerhalb der 2 Jahre vor der Behandlung, ausgenommen ausreichend behandelter Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom und Carcinoma in situ; Die Behandlung muss abgeschlossen sein (mit Ausnahme der Hormontherapie bei Brustkrebs) und der Heilungs-/Remissionsstatus muss zum Zeitpunkt der Behandlung seit mindestens 2 Jahren nachgewiesen sein
• Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• SPENDER: Eineiiger Zwilling
• SPENDER: Derzeitige Schwangerschaft
• SPENDER: HIV-Seropositivität
• SPENDER: Aus medizinischen Gründen nicht in der Lage, sich einer Knochenmarksentnahme zu unterziehen
• SPENDER: Aktuelle schwere systemische Erkrankung, einschließlich unkontrollierter Infektionen
• SPENDER: Nichterfüllung der institutionellen Kriterien für eine Spende, wie in den Standard Practice Guidelines beschrieben