Allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych w przypadku ciężkiej twardziny układowej

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci kwalifikujący się do badania muszą mieć dostępnego i chętnego dawcę szpiku kostnego rodzeństwa identycznego z ludzkim antygenem leukocytarnym (HLA) lub dopasowanego pod względem HLA niespokrewnionego dawcy szpiku kostnego.
• Pacjenci z ciężkim SSc, zgodnie z definicją American College of Rheumatology, z wysokim ryzykiem zgonu w oparciu o następujące czynniki prognostyczne w grupach 1-5:

• Grupa 1: Pacjenci muszą mieć 1) oba a i b poniżej; oraz 2) co najmniej jeden z c, d lub e:

  • A. rozlana twardzina skóry z oceną skóry większą lub równą 16 (zmodyfikowana skala Rodnana [mRSS]).
  • B. czas trwania twardziny układowej krótszy lub równy 7 lat od wystąpienia pierwszego objawu innego niż objaw Raynauda.
  • C. obecność śródmiąższowej choroby płuc (natężona pojemność życiowa [FVC] lub skorygowana pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla [DLCOcorr] mniejsza niż 70 % wartości należnej) oraz objawy zapalenia pęcherzyków płucnych (nieprawidłowe płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe (BAL) lub tomografia komputerowa klatki piersiowej o wysokiej rozdzielczości [TK]) po leczeniu dożylnym cyklofosfamidem w dawce równej lub większej niż 2 gramy, podawanej przez co najmniej 3 miesiące; w przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie odpowiednio ukończyć testów czynnościowych płuc (PFT), muszą być dowody na postępującą chorobę w TK klatki piersiowej.
  • D. niewydolność lewej komory z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50% (która odpowiedziała na leczenie ukierunkowane na twardzinę); 2. lub 3. blok przedsionkowo-komorowy (AV) z innymi objawami kardiomiopatii związanej z SSc; choroba mięśnia sercowego nie wtórna do SSc musi zostać wykluczona przez kardiologa.
  • mi. historia choroby nerek związanej z SSc, która nie jest aktywna w czasie badania przesiewowego; Kryterium to obejmuje historię twardziny, nadciśnieniowego przełomu nerkowego.
• Grupa 2: Postępująca choroba płuc zdefiniowana jako zmniejszenie FVC lub DLCOcorr o 15 procent lub więcej w porównaniu z wcześniejszym FVC lub DLCOcorr w okresie ostatnich dwunastu miesięcy; ponadto pacjenci mogą mieć mniejsze zajęcie skóry niż w grupie 1 (mRSS mniejsze niż 16), a FVC lub DLCOcorr jest mniejsze niż 70%, albo zarówno FVC, jak i DLCOcorr mogą być większe lub równe 70%, jeśli mają rozsiane zmiany skórne (mRSS większe niż 16) na etapie selekcji do badania; u pacjentów muszą również występować objawy zapalenia pęcherzyków płucnych określone na podstawie nieprawidłowej CT klatki piersiowej lub BAL; w przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie odpowiednio ukończyć PFT, muszą istnieć dowody na postęp choroby w CT klatki piersiowej.
• Grupa 3: mają postępujący aktywny SSc po wcześniejszym autologicznym przeszczepie na podstawie obecności postępującej choroby płuc; zostanie to określone przez zmniejszenie skorygowanej FVC lub DLCO od czasu wcześniejszego przeszczepu autologicznego o 15 procent lub więcej procentowej wartości przewidywanej przed przeszczepem, oprócz objawów zapalenia pęcherzyków płucnych określonych przez zmiany CT klatki piersiowej lub BAL. Jeśli pacjenci mieli wcześniej autologiczne HCT w badaniu klinicznym „Scleroderma: Cyclophosphamide Or Transplantation” (SCOT), musi ono zakończyć się niepowodzeniem na podstawie zdefiniowanych punktów końcowych badania i musi zostać zatwierdzone przez głównego badacza protokołu (PI).
• Grupa 4: Pacjenci, którzy spełniają kryteria włączenia do grupy 1, ale mogą mieć FVC lub DLCO skorygowane o mniej niż 70% oraz mieli zdarzenie niepożądane związane z cyklofosfamidem uniemożliwiające jego dalsze stosowanie (szczególnie krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, leukopenia z krwinkami białymi [WBC] < 2000 lub bezwzględna liczba neutrofili [ANC] < 1000 lub liczba płytek krwi < 100 000).
• Grupa 5: Twardzina rozlana z czasem trwania choroby krótszym lub równym 2 lat od wystąpienia pierwszych oznak zgrubienia skóry plus zmodyfikowana ocena skóry wg Rodnana większa lub równa 25 plus szybkość opadania krwinek czerwonych (OB) > 25 mm/1 godzinę i/lub hemoglobina (Hb) < 11 g/dl, niewyjaśniona innymi przyczynami niż aktywna twardzina skóry.
• O ile pacjenci ze skorygowanym DLCO nie przekraczają 45%, we wszystkich grupach pacjenci muszą być po niepowodzeniu doustnego lub dożylnego schematu leczenia cyklofosfamidem, zdefiniowanym jako: podawanie cyklofosfamidu dożylnie przez co najmniej > 3 miesiące między pierwszą a ostatnią dawką cyklofosfamidu przy całkowitej skumulowanej dawce dożylnej wynoszącej co najmniej 2 gramy, doustne podawanie cyklofosfamidu przez > 4 miesiące niezależnie od dawki lub połączenie cyklofosfamidu doustnie i dożylnie przez co najmniej > 6 miesięcy niezależnie od dawki.
• DAWCA: rodzeństwo lub dawca niespokrewniony pod względem genotypu HLA; niespokrewnieni dawcy muszą być dopasowani standardowymi metodami molekularnymi na pośrednim poziomie rozdzielczości w HLA-A, B, C i DRB1 oraz na poziomie alleli w DQB1.
• DAWCA: Dawcy muszą spełniać kryteria selekcji określone przez Fundację ds. Akredytacji Terapii Komórkowej (FACT) i zostaną poddani badaniu przesiewowemu zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Stowarzyszenia Banków Krwi (AABB)
• DAWCA: Preferowanym źródłem komórek jest szpik kostny

Kryteria wyłączenia:

• Płodni mężczyźni lub kobiety, którzy nie chcą stosować technik antykoncepcyjnych w trakcie i przez 12 miesięcy po przeszczepie
• Dowód trwającej aktywnej infekcji
• Ciąża
• Pacjenci z klirensem kreatyniny < 60 ml/min/1,73 m^2 powierzchnia ciała
• Niekontrolowane, istotne klinicznie zaburzenia rytmu
• Dowody kliniczne znacznej zastoinowej niewydolności serca (CHF) (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA])
• LVEF < 45% w badaniu echokardiograficznym
• Ciężka dysfunkcja płuc z DLCO skorygowanym o hemoglobinę < 30% lub FVC < 40% wartości należnej lub wysyceniem O2 < 92% w spoczynku bez dodatkowego tlenu
• Istotne niekontrolowane nadciśnienie płucne zdefiniowane jako: szczytowe ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej > 55 mmHg w badaniu echokardiograficznym lub szczytowe ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej 45-55 mmHg w badaniu echokardiograficznym i średnie ciśnienie w tętnicy płucnej po cewnikowaniu prawego serca przekraczające 25 mmHg w spoczynku (lub 30 mmHg podczas wysiłku) ); lub NYHA/Światowa Organizacja Zdrowia (WHO), klasa III lub IV
• Czynne zapalenie wątroby lub biopsja wątroby wskazująca na marskość wątroby lub zwłóknienie okołowrotne; próby wątrobowe: bilirubina całkowita > 2 x górna granica normy i/lub aktywność aminotransferaz glutaminianowo-pirogronianowych (SGPT) i SGPT > 4 x górna granica normy
• Pacjenci ze źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym
• Pacjenci, których oczekiwana długość życia jest poważnie ograniczona przez chorobę inną niż choroba autoimmunologiczna
• Pacjenci ze słabo kontrolowanym krwawieniem z ektazji naczyń antralnych żołądka (GAVE) lub innych miejsc w przewodzie pokarmowym
• Nieleczona choroba psychiczna, nadużywanie narkotyków/alkoholu
• Niemożność wyrażenia dobrowolnej świadomej zgody lub świadomej zgody opiekuna
• Wykazano brak przestrzegania uprzedniej opieki medycznej
• Nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed leczeniem, z wyłączeniem odpowiednio leczonego raka płaskonabłonkowego skóry, raka podstawnokomórkowego i raka in situ; leczenie musi być zakończone (z wyjątkiem terapii hormonalnej raka piersi) ze statusem wyleczenia/remisji potwierdzonym od co najmniej 2 lat w momencie leczenia
• Seropozytywność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• DAWCA: Identyczny bliźniak
• DAWCA: Obecna ciąża
• DAWCA: seropozytywność HIV
• DAWCA: Uznany ze względów medycznych za niezdolnego do pobrania szpiku kostnego
• DAWCA: Obecna poważna choroba ogólnoustrojowa, w tym niekontrolowane infekcje
• DAWCA: Niespełnienie instytucjonalnych kryteriów dawstwa opisanych w Wytycznych dotyczących standardowej praktyki