Allogen hematopoetisk celltransplantation för svår systemisk skleros

Inklusionskriterier:

• Patienter som är kvalificerade för studien måste ha ett humant leukocytantigen (HLA)-identiskt syskon eller HLA-matchad obesläktad benmärgsdonator tillgänglig och villig att donera.
• Patienter med svår SSc enligt definitionen av American College of Rheumatology och med hög risk för ett dödligt utfall baserat på följande prognostiska faktorer i grupp 1-5:

• Grupp 1: Patienter måste ha 1) både a och b under; och 2) minst en av c, d eller e:

  • a. diffus kutan sklerodermi med hudpoäng större än eller lika med 16 (modifierad Rodnan-skala [mRSS]).
  • b. varaktighet av systemisk skleros mindre än eller lika med 7 år från början av första icke-Raynauds symptom.
  • c. förekomst av interstitiell lungsjukdom (antingen forcerad vitalkapacitet [FVC] eller korrigerad diffusionsförmåga i lungan för kolmonoxid [DLCOcorr] mindre än 70 % av förutspått) och tecken på alveolit ​​(onormal bronkoalveolär sköljning (BAL) eller högupplöst datortomografi på bröstet [CT]-skanning) efter behandling med intravenös cyklofosfamid mer än eller lika med 2 gram givet under minst en 3-månadersperiod; för patienter som inte kan fullfölja lungfunktionstester (PFT) på ett adekvat sätt, måste det finnas tecken på progressiv sjukdom på CT-thorax.
  • d. vänster hjärtsvikt med vänster ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % (som har svarat på behandling riktad mot sklerodermi); 2:a eller 3:e atrioventrikulära (AV) blocket med andra tecken på kardiomyopati relaterad till SSc; myokardsjukdom som inte är sekundär till SSc måste uteslutas av en kardiolog.
  • e. historia av SSc-relaterad njursjukdom som inte är aktiv vid tidpunkten för screening; historia av sklerodermi hypertensiv njurkris ingår i detta kriterium.
• Grupp 2: Progressiv lungsjukdom definierad av en minskning av FVC eller DLCOcorr med 15 procent eller mer jämfört med en tidigare FVC eller DLCOcorr under den föregående tolvmånadersperioden; dessutom kan patienter ha antingen mindre hudinblandning än grupp 1 (mRSS mindre än 16) och FVC eller DLCOcorr är mindre än 70 % eller både FVC och DLCOcorr större än eller lika med 70 % om de har diffus kutan sjukdom (mRSS större än 16) vid screening för studien; patienter måste också ha tecken på alveolit ​​enligt definitionen av onormal CT eller BAL; för patienter som inte kan fullfölja PFT på ett adekvat sätt måste det finnas tecken på progressiv sjukdom på bröst-CT.
• Grupp 3: Har progressiv aktiv SSc efter tidigare autolog transplantation baserat på närvaron av progressiv lungsjukdom; detta kommer att definieras av en minskning av FVC eller DLCO justerad sedan tidigare autolog transplantation på 15 procent eller mer av det pre-transplanterade procentuella värdet, förutom tecken på alveolit ​​som definieras av CT-förändringar i bröstet eller BAL. Om patienter hade tidigare autolog HCT i den kliniska studien "Sklerodermi: Cyclophosphamide Or Transplantation" (SCOT), måste de ha misslyckats baserat på de definierade studiens effektmått och vara godkända av protokollets huvudprövare (PI).
• Grupp 4: Patienter som uppfyller inklusionskriterierna för grupp 1 men som kan ha FVC- eller DLCO-justerade mindre än 70 % plus har haft en biverkning på cyklofosfamid som förhindrar dess vidare användning (särskilt hemorragisk cystit, leukopeni med vita blodkroppar [WBC] < 2000 eller absolut neutrofilantal [ANC] < 1000 eller trombocytantal < 100 000).
• Grupp 5: Diffus sklerodermi med sjukdomslängd mindre än eller lika med 2 år sedan utvecklingen av första tecken på hudförtjockning plus modifierad Rodnan hudpoäng större än eller lika med 25 plus erytrocytsedimentationshastighet (ESR) > 25 mm/1:a timmen och/eller hemoglobin (Hb) < 11 g/dL, förklaras inte av andra orsaker än aktiv sklerodermi.
• Såvida inte patienter har en DLCO-justerad mindre än 45 %, måste patienter i alla grupper ha misslyckats med antingen oral eller intravenös cyklofosfamidbehandling definierad som: IV cyklofosfamidadministrering i minst > 3 månader mellan första och sista cyklofosfamiddos vid en total kumulativ IV-dos av minst 2 gram, oral cyklofosfamid administrering i > 4 månader oavsett dos, eller kombination av oral och IV cyklofosfamid i minst > 6 månader oberoende av dos.
• GIVARE: HLA genotypiskt identiska syskon eller obesläktad givare; Orelaterade donatorer måste matchas med standardmolekylära metoder vid mellanupplösningsnivån vid HLA-A, B, C och DRB1 och allelnivån vid DQB1.
• GIVARE: Givare måste uppfylla urvalskriterierna som definierats av Foundation for Accreditation of Cell Therapy (FACT) och kommer att screenas enligt American Association of Blood Banks (AABB) riktlinjer
• GIVARE: Benmärg är den föredragna cellkällan

Exklusions kriterier:

• Fertila män eller kvinnor som inte vill använda preventivmetoder under och i 12 månader efter transplantationen
• Bevis på pågående aktiv infektion
• Graviditet
• Patienter med kreatininclearance < 60 ml/min/1,73 m^2 kroppsyta
• Okontrollerade kliniskt signifikanta arytmier
• Kliniska bevis på signifikant kronisk hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV)
• LVEF < 45 % med ekokardiogram
• Allvarlig lungdysfunktion med en hemoglobinkorrigerad DLCO < 30 % eller FVC < 40 % av förväntad eller O2-mättnad < 92 % i vila utan extra syre
• Signifikant okontrollerad pulmonell hypertoni definierad som: Pulmonell artär topp systoliskt tryck > 55 mmHg med ekokardiogram, eller pulmonell artär topp systoliskt tryck 45-55 mmHg med ekokardiogram och genomsnittligt lungartärtryck vid höger hjärtkateterisering som överstiger 25 mmHg vid restor (restor) ); eller NYHA/World Health Organization (WHO), klass III eller IV
• Aktiv hepatit eller leverbiopsi tecken på cirros eller periportal fibros; leverfunktionstester: totalt bilirubin > 2 x den övre normalgränsen och/eller serumglutaminpyruvattransaminas (SGPT) och SGPT > 4 x den övre normalgränsen
• Patienter med dåligt kontrollerad hypertoni
• Patienter vars förväntade livslängd är kraftigt begränsad av annan sjukdom än autoimmun sjukdom
• Patienter med dåligt kontrollerad blödning från gastrisk antral vaskulär ektasi (GAVE) eller andra gastrointestinala (GI) platser
• Obehandlad psykiatrisk sjukdom, drog/alkoholmissbruk
• Oförmåga att ge frivilligt informerat samtycke eller vårdnadshavares informerade samtycke
• Påvisade bristande efterlevnad av tidigare medicinsk vård
• Malignitet inom 2 år före behandling, exklusive adekvat behandlad skivepitelcancer, basalcellscancer och karcinom in situ; Behandlingen måste ha avslutats (med undantag för hormonbehandling för bröstcancer) med läkning/remissionsstatus verifierad i minst 2 år vid behandlingstillfället
• Humant immunbristvirus (HIV) seropositivitet
• GIVARE: Enäggstvilling
• GIVARE: Pågående graviditet
• GIVARE: HIV-seropositivitet
• GIVARE: Bedöms medicinskt oförmögen att genomgå benmärgsskörd
• GIVARE: Aktuell allvarlig systemisk sjukdom inklusive okontrollerade infektioner
• GIVARE: Underlåtenhet att uppfylla institutionella kriterier för donation enligt beskrivningen i Standard Practice Guidelines