Trapianto allogenico di cellule emopoietiche per la sclerosi sistemica grave

Criterio di inclusione:

• I pazienti eleggibili per lo studio devono avere un fratello identico all'antigene leucocitario umano (HLA) o un donatore di midollo osseo non imparentato HLA disponibile e disposto a donare.
• Pazienti con SSc grave come definito dall'American College of Rheumatology e ad alto rischio di esito fatale sulla base dei seguenti fattori prognostici nei gruppi 1-5:

• Gruppo 1: i pazienti devono avere 1) sia a che b sotto; e 2) almeno uno tra c, d o e:

  • UN. sclerodermia cutanea diffusa con punteggio cutaneo maggiore o uguale a 16 (scala Rodnan modificata [mRSS]).
  • B. durata della sclerosi sistemica inferiore o uguale a 7 anni dall'esordio del primo sintomo non di Raynaud.
  • C. presenza di malattia polmonare interstiziale (capacità vitale forzata [FVC] o capacità di diffusione corretta del polmone per il monossido di carbonio [DLCOcorr] inferiore al 70 % del predetto) e evidenza di alveolite (lavaggio broncoalveolare anormale (BAL) o tomografia computerizzata del torace ad alta risoluzione [CT] scan) dopo il trattamento con ciclofosfamide per via endovenosa maggiore o uguale a 2 grammi somministrati per almeno un periodo di 3 mesi; per i pazienti che non sono in grado di completare adeguatamente i test di funzionalità polmonare (PFT), deve esserci evidenza di malattia progressiva alla TC del torace.
  • D. insufficienza cardiaca sinistra con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% (che ha risposto al trattamento mirato alla sclerodermia); 2o o 3o blocco atrioventricolare (AV) con altra evidenza di cardiomiopatia correlata a SSc; la malattia miocardica non secondaria a SSc deve essere esclusa da un cardiologo.
  • e. storia di malattia renale correlata a SSc che non è attiva al momento dello screening; storia di crisi renale ipertensiva da sclerodermia è inclusa in questo criterio.
• Gruppo 2: Malattia polmonare progressiva come definita da una diminuzione di FVC o DLCOcorr del 15% o superiore rispetto a una precedente FVC o DLCOcorr nel precedente periodo di dodici mesi; inoltre, i pazienti possono avere un coinvolgimento cutaneo minore rispetto al gruppo 1 (mRSS inferiore a 16) e la FVC o la DLCOcorr è inferiore al 70% o sia la FVC che la DLCOcorr maggiore o uguale al 70% se hanno una malattia cutanea diffusa (mRSS maggiore di 16) allo screening per lo studio; i pazienti devono anche avere evidenza di alveolite definita da TC toracica o BAL anomali; per i pazienti che non sono in grado di completare adeguatamente la PFT, deve esserci evidenza di malattia progressiva alla TC del torace.
• Gruppo 3: Avere una SSc attiva progressiva dopo un precedente trapianto autologo basato sulla presenza di malattia polmonare progressiva; questo sarà definito da una diminuzione della FVC o della DLCO aggiustata dal precedente trapianto autologo pari o superiore al 15% del valore predetto della percentuale pre-trapianto, oltre all'evidenza di alveolite come definita dalle variazioni della TC toracica o dal BAL. Se i pazienti avevano precedentemente HCT autologo sulla sperimentazione clinica "Sclerodermia: ciclofosfamide o trapianto" (SCOT), devono aver fallito in base agli endpoint definiti dello studio ed essere approvati dal ricercatore principale del protocollo (PI).
• Gruppo 4: pazienti che soddisfano i criteri di inclusione del gruppo 1 ma possono avere FVC o DLCO aggiustati per meno del 70% e in più hanno avuto un evento avverso con ciclofosfamide che ne ha impedito l'ulteriore utilizzo (in particolare cistite emorragica, leucopenia con globuli bianchi [WBC] < 2000 o conta assoluta dei neutrofili [ANC] < 1000 o conta piastrinica < 100.000).
• Gruppo 5: sclerodermia diffusa con durata della malattia inferiore o uguale a 2 anni dallo sviluppo del primo segno di ispessimento cutaneo più punteggio cutaneo Rodnan modificato maggiore o uguale a 25 più velocità di eritrosedimentazione (VES) > 25 mm/1a ora e/o emoglobina (Hb) < 11 g/dL, non spiegata da cause diverse dalla sclerodermia attiva.
• A meno che i pazienti non abbiano una DLCO aggiustata inferiore al 45%, i pazienti in tutti i gruppi devono aver fallito un regime di ciclofosfamide per via orale o endovenosa definito come: somministrazione di ciclofosfamide per via endovenosa per almeno > 3 mesi tra la prima e l'ultima dose di ciclofosfamide a una dose totale di ciclofosfamide per via endovenosa di almeno 2 grammi, somministrazione orale di ciclofosfamide per > 4 mesi indipendentemente dalla dose, o combinazione di ciclofosfamide orale e EV per almeno > 6 mesi indipendentemente dalla dose.
• DONATORE: fratello HLA genotipicamente identico o donatore non imparentato; i donatori non imparentati devono essere abbinati con metodi molecolari standard a livello di risoluzione intermedia a HLA-A, B, C e DRB1 e a livello di alleli a DQB1.
• DONATORE: I donatori devono soddisfare i criteri di selezione definiti dalla Foundation for the Accreditation of Cell Therapy (FACT) e saranno selezionati secondo le linee guida dell'American Association of Blood Banks (AABB)
• DONATORE: Il midollo osseo è la fonte cellulare preferita

Criteri di esclusione:

• Uomini o donne fertili che non vogliono utilizzare tecniche contraccettive durante e per i 12 mesi successivi al trapianto
• Evidenza di infezione attiva in corso
• Gravidanza
• Pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min/1,73 m^2 di superficie corporea
• Aritmie clinicamente significative non controllate
• Evidenza clinica di significativa insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (New York Heart Association [NYHA] Classe III o IV)
• LVEF < 45% all'ecocardiogramma
• Disfunzione polmonare grave con DLCO corretto per l'emoglobina < 30% o FVC < 40% del previsto o saturazione di O2 < 92% a riposo senza ossigeno supplementare
• Ipertensione polmonare significativa non controllata definita come: pressione sistolica di picco dell'arteria polmonare > 55 mmHg all'ecocardiogramma o pressione sistolica di picco dell'arteria polmonare 45-55 mmHg all'ecocardiogramma e pressione dell'arteria polmonare media al cateterismo del cuore destro superiore a 25 mmHg a riposo (o 30 mmHg con esercizio) ); o NYHA/Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), Classe III o IV
• Epatite attiva o biopsia epatica evidenza di cirrosi o fibrosi periportale; test di funzionalità epatica: bilirubina totale > 2 volte il limite superiore della norma e/o glutammico piruvato transaminasi (SGPT) e SGPT > 4 volte il limite superiore della norma
• Pazienti con ipertensione scarsamente controllata
• Pazienti la cui aspettativa di vita è fortemente limitata da malattie diverse dalle malattie autoimmuni
• Pazienti con sanguinamento scarsamente controllato da ectasia vascolare antrale gastrica (GAVE) o da altri siti gastrointestinali (GI)
• Malattia psichiatrica non trattata, abuso di droghe/alcool
• Incapacità di fornire il consenso informato volontario o il consenso informato del tutore
• Dimostrata mancanza di rispetto delle precedenti cure mediche
• Neoplasie nei 2 anni precedenti il ​​trattamento, esclusi carcinoma della pelle a cellule squamose adeguatamente trattati, carcinoma basocellulare e carcinoma in situ; il trattamento deve essere stato completato (ad eccezione della terapia ormonale per il carcinoma mammario) con stato di cura/remissione verificato da almeno 2 anni al momento del trattamento
• Sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• DONATORE: gemello identico
• DONATORE: Gravidanza in corso
• DONATORE: sieropositività HIV
• DONATORE: Ritenuto clinicamente incapace di sottoporsi al prelievo di midollo osseo
• DONATORE: Malattia sistemica grave attuale comprese infezioni non controllate
• DONATORE: Mancato rispetto dei criteri istituzionali per la donazione descritti nelle Linee guida standard per la pratica