Transplante Alogênico de Células Hematopoiéticas para Esclerose Sistêmica Grave

Critério de inclusão:

• Os pacientes elegíveis para o estudo devem ter um irmão idêntico ao antígeno leucocitário humano (HLA) ou um doador de medula óssea não aparentado compatível com HLA disponível e disposto a doar.
• Pacientes com ES grave conforme definido pelo American College of Rheumatology e com alto risco de desfecho fatal com base nos seguintes fatores prognósticos nos grupos 1-5:

• Grupo 1: Os pacientes devem ter 1) ambos aeb abaixo; e 2) pelo menos um de c, d ou e:

  • a. esclerodermia cutânea difusa com escore de pele maior ou igual a 16 (escala de Rodnan modificada [mRSS]).
  • b. duração da esclerose sistêmica menor ou igual a 7 anos desde o início do primeiro sintoma não-Raynaud.
  • c. presença de doença pulmonar intersticial (capacidade vital forçada [CVF] ou capacidade de difusão pulmonar corrigida para monóxido de carbono [DLCOcorr] inferior a 70% do previsto) e evidência de alveolite (lavado broncoalveolar anormal (BAL) ou tomografia computadorizada de tórax de alta resolução [TC]) após tratamento com ciclofosfamida intravenosa maior ou igual a 2 gramas administrados por um período de pelo menos 3 meses; para pacientes incapazes de completar adequadamente os testes de função pulmonar (PFT), deve haver evidência de doença progressiva na TC de tórax.
  • d. insuficiência cardíaca esquerda com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% (que respondeu ao tratamento direcionado à esclerodermia); 2º ou 3º bloqueio atrioventricular (AV) com outras evidências de cardiomiopatia relacionada à ES; doença miocárdica não secundária à ES deve ser excluída pelo cardiologista.
  • e. história de doença renal relacionada à ES que não está ativa no momento da triagem; história de crise renal hipertensiva esclerodérmica está incluída neste critério.
• Grupo 2: Doença pulmonar progressiva definida por uma diminuição na CVF ou DLCOcorr em 15 por cento ou mais em comparação com uma CVF ou DLCOcorr anterior no período de doze meses anterior; além disso, os pacientes podem ter menos envolvimento da pele do que o grupo 1 (mRSS menor que 16) e CVF ou DLCOcorr menor que 70% ou CVF e DLCOcorr maiores ou iguais a 70% se tiverem doença cutânea difusa (mRSS maior de 16) na triagem para o estudo; os pacientes também devem ter evidências de alveolite, conforme definido por TC de tórax ou LBA anormal; para pacientes incapazes de completar o TFP adequadamente, deve haver evidência de doença progressiva na TC de tórax.
• Grupo 3: Têm ES ativa progressiva após transplante autólogo prévio com base na presença de doença pulmonar progressiva; isso será definido por uma diminuição na CVF ou DLCO ajustada desde o transplante autólogo anterior de 15 por cento ou mais do valor previsto percentual pré-transplante, além da evidência de alveolite definida por alterações na TC de tórax ou BAL. Se os pacientes tiveram HCT autólogo anterior no ensaio clínico "Scleroderma: Cyclophosphamide Or Transplantation" (SCOT), eles devem ter falhado com base nos endpoints definidos do estudo e ser aprovados pelo investigador principal (PI) do protocolo.
• Grupo 4: Pacientes que atendem aos critérios de inclusão do grupo 1, mas podem ter FVC ou DLCO ajustado em menos de 70% e tiveram um evento adverso com a ciclofosfamida impedindo seu uso adicional (especificamente cistite hemorrágica, leucopenia com glóbulos brancos [WBC] < 2.000 ou contagem absoluta de neutrófilos [CAN] < 1.000 ou contagem de plaquetas < 100.000).
• Grupo 5: Esclerodermia difusa com duração da doença menor ou igual a 2 anos desde o desenvolvimento do primeiro sinal de espessamento da pele mais escore de pele modificado de Rodnan maior ou igual a 25 mais velocidade de hemossedimentação (VHS) > 25 mm/1ª hora e/ou hemoglobina (Hb) < 11 g/dL, não explicada por outras causas além da esclerodermia ativa.
• A menos que os pacientes tenham uma DLCO ajustada inferior a 45%, os pacientes em todos os grupos devem ter falhado no regime de ciclofosfamida oral ou intravenosa definido como: administração IV de ciclofosfamida por pelo menos > 3 meses entre a primeira e a última dose de ciclofosfamida em uma dose IV cumulativa total de pelo menos 2 gramas, administração oral de ciclofosfamida por > 4 meses independentemente da dose, ou combinação de ciclofosfamida oral e IV por pelo menos > 6 meses independente da dose.
• DOADOR: irmão HLA genotipicamente idêntico ou doador não aparentado; doadores não relacionados devem ser combinados por métodos moleculares padrão no nível de resolução intermediária em HLA-A, B, C e DRB1 e o nível de alelo em DQB1.
• DOADOR: Os doadores devem atender aos critérios de seleção definidos pela Fundação para o Credenciamento de Terapia Celular (FACT) e serão selecionados de acordo com as diretrizes da Associação Americana de Bancos de Sangue (AABB)
• DOADOR: A medula óssea é a fonte preferencial de células

Critério de exclusão:

• Homens ou mulheres férteis que não desejam usar técnicas contraceptivas durante e por 12 meses após o transplante
• Evidência de infecção ativa em curso
• Gravidez
• Pacientes com depuração de creatinina < 60 ml/min/1,73 m^2 área de superfície corporal
• Arritmias clinicamente significativas não controladas
• Evidência clínica de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) significativa (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV)
• FEVE < 45% por ecocardiograma
• Disfunção pulmonar grave com hemoglobina corrigida DLCO < 30% ou CVF < 40% do previsto ou saturação de O2 < 92% em repouso sem oxigênio suplementar
• Hipertensão pulmonar não controlada significativa definida como: Pressão sistólica de pico da artéria pulmonar > 55 mmHg por ecocardiograma, ou pressão sistólica de pico de artéria pulmonar 45-55 mmHg por ecocardiograma e pressão média da artéria pulmonar por cateterismo cardíaco direito superior a 25 mmHg em repouso (ou 30 mmHg com exercício ); ou NYHA/Organização Mundial da Saúde (OMS), Classe III ou IV
• Hepatite ativa ou evidência de biópsia hepática de cirrose ou fibrose periportal; testes de função hepática: bilirrubina total > 2 x o limite superior do normal e/ou transaminase sérica de piruvato glutâmico (SGPT) e SGPT > 4 x o limite superior do normal
• Pacientes com hipertensão mal controlada
• Pacientes cuja expectativa de vida é severamente limitada por outra doença que não doença autoimune
• Pacientes com sangramento mal controlado de ectasia vascular antral gástrica (GAVE) ou outros locais gastrointestinais (GI)
• Doença psiquiátrica não tratada, abuso de drogas/álcool
• Incapacidade de dar consentimento informado voluntário ou consentimento informado do responsável
• Demonstrada falta de cumprimento de cuidados médicos prévios
• Malignidade nos 2 anos anteriores ao tratamento, excluindo câncer de pele escamoso adequadamente tratado, carcinoma basocelular e carcinoma in situ; o tratamento deve ter sido concluído (com exceção da terapia hormonal para câncer de mama) com status de cura/remissão verificado por pelo menos 2 anos no momento do tratamento
• Soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• DOADOR: Gêmeo idêntico
• DOADOR: Gravidez atual
• DOADOR: soropositividade para HIV
• DOADOR: Considerado clinicamente incapaz de se submeter à coleta de medula óssea
• DOADOR: Doença sistêmica grave atual, incluindo infecções não controladas
• DOADOR: Falha em atender aos critérios institucionais para doação, conforme descrito nas Diretrizes Práticas Padrão