Allogen hematopoietisk celletransplantasjon for alvorlig systemisk sklerose

Inklusjonskriterier:

• Pasienter som er kvalifisert for studien må ha et humant leukocyttantigen (HLA)-identisk søsken eller HLA-matchet urelatert benmargsdonor tilgjengelig og villig til å donere.
• Pasienter med alvorlig SSc som definert av American College of Rheumatology og med høy risiko for et dødelig utfall basert på følgende prognostiske faktorer i gruppe 1-5:

• Gruppe 1: Pasienter skal ha 1) både a og b under; og 2) minst én av c, d eller e:

  • en. diffus kutan sklerodermi med hudskåre større enn eller lik 16 (modifisert Rodnan-skala [mRSS]).
  • b. varighet av systemisk sklerose mindre enn eller lik 7 år fra begynnelsen av første ikke-Raynauds symptom.
  • c. tilstedeværelse av interstitiell lungesykdom (enten tvungen vital kapasitet [FVC] eller korrigert diffusjonskapasitet i lungen for karbonmonoksid [DLCOcorr] mindre enn 70 % av forventet) og tegn på alveolitt (unormal bronkoalveolar lavage (BAL) eller høyoppløselig computertomografi på brystet [CT]-skanning) etter behandling med intravenøs cyklofosfamid større enn eller lik 2 gram gitt over minst en 3 måneders periode; for pasienter som ikke er i stand til å fullføre lungefunksjonstester (PFT) tilstrekkelig, må det være tegn på progressiv sykdom på CT-thorax.
  • d. venstre hjertesvikt med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % (som har respondert på behandling rettet mot sklerodermi); 2. eller 3. atrioventrikulær (AV) blokk med andre tegn på kardiomyopati relatert til SSc; hjertesykdom som ikke er sekundær til SSc, må utelukkes av en kardiolog.
  • e. historie med SSc-relatert nyresykdom som ikke er aktiv på tidspunktet for screening; historie med sklerodermi hypertensiv nyrekrise er inkludert i dette kriteriet.
• Gruppe 2: Progressiv lungesykdom som definert ved en reduksjon i FVC eller DLCOcorr med 15 prosent eller mer sammenlignet med en tidligere FVC eller DLCOcorr i forrige tolvmånedersperiode; i tillegg kan pasienter enten ha mindre hudinvolvering enn gruppe 1 (mRSS mindre enn 16) og FVC eller DLCOcorr er mindre enn 70 % eller både FVC og DLCOcorr større enn eller lik 70 % hvis de har diffus kutan sykdom (mRSS større enn 16) ved screening for studien; pasienter må også ha tegn på alveolitt som definert ved unormal bryst-CT eller BAL; for pasienter som ikke er i stand til å fullføre PFT tilstrekkelig, må det være tegn på progressiv sykdom på CT-thorax.
• Gruppe 3: Ha progressiv aktiv SSc etter tidligere autolog transplantasjon basert på tilstedeværelse av progressiv lungesykdom; dette vil bli definert av en reduksjon i FVC eller DLCO justert siden tidligere autolog transplantasjon på 15 prosent eller mer av den forutsagte prosentverdien før transplantasjon, i tillegg til tegn på alveolitt som definert av bryst-CT-endringer eller BAL. Hvis pasienter hadde tidligere autolog HCT i den kliniske studien "Scleroderma: Cyclophosphamide Or Transplantation" (SCOT), må de ha mislyktes basert på de definerte studiens endepunkt og være godkjent av protokollens hovedforsker (PI).
• Gruppe 4: Pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene for gruppe 1, men som kan ha FVC- eller DLCO-justert mindre enn 70 % pluss, har hatt en bivirkning på cyklofosfamid som forhindrer videre bruk (spesifikt hemorragisk blærebetennelse, leukopeni med hvite blodlegemer [WBC] < 2000 eller absolutt nøytrofiltall [ANC] < 1000 eller antall blodplater < 100 000).
• Gruppe 5: Diffus sklerodermi med sykdomsvarighet mindre enn eller lik 2 år siden utvikling av første tegn på hudfortykning pluss modifisert Rodnan-hudscore større enn eller lik 25 pluss erytrocyttsedimentasjonshastighet (ESR) > 25 mm/1. time og/eller hemoglobin (Hb) < 11 g/dL, ikke forklart av andre årsaker enn aktiv sklerodermi.
• Med mindre pasienter har en DLCO-justert mindre enn 45 %, må pasienter i alle grupper ha mislyktes enten oralt eller intravenøst ​​cyklofosfamidregime definert som: IV cyklofosfamidadministrasjon i minst > 3 måneder mellom første og siste cyklofosfamiddose ved en total kumulativ IV-dose på minst 2 gram, oral cyklofosfamidadministrasjon i > 4 måneder uavhengig av dose, eller kombinasjon av oral og IV cyklofosfamid i minst > 6 måneder uavhengig av dose.
• DONOR: HLA genotypisk identiske søsken eller ubeslektet donor; urelaterte givere må matches med standard molekylære metoder på mellomoppløsningsnivået ved HLA-A, B, C og DRB1 og allelnivået ved DQB1.
• DONOR: Givere må oppfylle utvalgskriteriene som definert av Foundation for Accreditation of Cell Therapy (FACT) og vil bli screenet i henhold til American Association of Blood Banks (AABB) retningslinjer
• DONOR: Benmarg er den foretrukne cellekilden

Ekskluderingskriterier:

• Fertile menn eller kvinner som ikke vil bruke prevensjonsteknikker under og i 12 måneder etter transplantasjon
• Bevis på pågående aktiv infeksjon
• Svangerskap
• Pasienter med kreatininclearance < 60 ml/min/1,73 m^2 kroppsoverflate
• Ukontrollerte klinisk signifikante arytmier
• Klinisk bevis på signifikant kongestiv hjertesvikt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV)
• LVEF < 45 % ved ekkokardiogram
• Alvorlig lungedysfunksjon med hemoglobinkorrigert DLCO < 30 % eller FVC < 40 % av forventet eller O2-metning < 92 % i hvile uten ekstra oksygen
• Signifikant ukontrollert pulmonal hypertensjon definert som: Pulmonalarterietopp systolisk trykk > 55 mmHg ved ekkokardiogram, eller pulmonalarterietoppsystolisk trykk 45-55 mmHg ved ekkokardiogram og gjennomsnittlig lungearterietrykk ved høyre hjertekateterisering over 25 mmHg ved restor ( ); eller NYHA/Verdens helseorganisasjon (WHO), klasse III eller IV
• Aktiv hepatitt eller leverbiopsi bevis på skrumplever eller periportal fibrose; leverfunksjonstester: total bilirubin > 2 x øvre normalgrense og/eller serum glutaminisk pyruvattransaminase (SGPT) og SGPT > 4 x øvre normalgrense
• Pasienter med dårlig kontrollert hypertensjon
• Pasienter hvis forventet levealder er sterkt begrenset av annen sykdom enn autoimmun sykdom
• Pasienter med dårlig kontrollert blødning fra gastrisk antral vaskulær ektasi (GAVE) eller andre gastrointestinale (GI) steder
• Ubehandlet psykiatrisk sykdom, rus/alkoholmisbruk
• Manglende evne til å gi frivillig informert samtykke eller verges informert samtykke
• Påvist manglende overholdelse av tidligere medisinsk behandling
• Malignitet innen 2 år før behandling, unntatt tilstrekkelig behandlet plateepitelhudkreft, basalcellekarsinom og karsinom in situ; Behandlingen må være fullført (med unntak av hormonbehandling for brystkreft) med kurerings-/remisjonsstatus verifisert i minst 2 år ved behandlingstidspunktet
• Humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet
• DONOR: Enegget tvilling
• DONOR: Nåværende graviditet
• DONOR: HIV seropositivitet
• DONOR: Anses medisinsk ikke i stand til å gjennomgå benmargshøsting
• DONOR: Nåværende alvorlig systemisk sykdom inkludert ukontrollerte infeksjoner
• DONOR: Manglende oppfyllelse av institusjonelle kriterier for donasjon som beskrevet i Standard Practice Guidelines