Régime sans gluten chez les sujets génétiquement prédisposés au gluten

La maladie coeliaque (MC) est une entéropathie auto-immune déclenchée par l'ingestion de gluten chez des sujets génétiquement prédisposés et est l'un des troubles les plus fréquents, traitables et permanents. Dans cette maladie on reconnaît le déclencheur (gluten), le facteur génétique (HLA DQ2/8), l'auto-antigène (l'enzyme tissu-transglutaminase) et les auto-anticorps (IgA-IgG anti-transglutaminase) qui sont produits par le lymphocytes B de la muqueuse intestinale (Gastroenterology 2000;119:234, J Immunol 2001;166:4170). Non détectée ou non traitée, la MC peut entraîner des complications plus graves plus tard dans la vie, telles que des troubles auto-immuns. Il existe des preuves claires de l'auto-immunité liée au gluten chez les patients génétiquement prédisposés (présence du HLA DQ2/8). Il a été démontré que des troubles auto-immuns impliquant des organes autres que l'intestin (tels que le pancréas, le cervelet, le foie, la peau) pouvaient se développer chez des sujets cœliaques non reconnus et/ou non traités en raison d'une exposition persistante au gluten. Actuellement, le risque supplémentaire de maladies auto-immunes est estimé à 1,1 % pour chaque année sans diagnostic (Gastroenterology 1999;117:297). De plus, lors d'un régime contenant du gluten, certains patients MC ont produit des auto-anticorps spécifiques d'organes (GAD, ICA, TPO, anti-cellules de Purkinje, auto-anticorps cardiaques) qui n'étaient pas liés à la MC et qui ont disparu après 6 à 12 mois de régime sans gluten (J Pediatr 2000;137:263; Lancet 1996;347:369; Circulation 2002;105:2611). En gardant ces données à l'esprit, un diagnostic précoce de MC aurait pu empêcher certains patients atteints de MC de développer une maladie auto-immune comme le diabète de type 1 ou la thyroïdite. Au vu de ces observations, il est recommandé aux sujets atteints de maladies auto-immunes ou à risque de MC de se faire dépister et de renouveler le dépistage sérologique environ tous les trois ans pour détecter les cas de MC cliniquement silencieuse et tardive. En d'autres termes, il existe des sujets génétiquement prédisposés au gluten (testés positifs pour HLA DQ2/8) - testés négatifs pour les anti-tTG sériques - qui deviennent positifs pour les anticorps plus tard dans la vie. Les anticorps ciblés par la tTG liés localement à la transglutaminase tissulaire peuvent être présents dans les organes malades avant qu'ils ne deviennent détectables dans la circulation, donc accessibles pour les tests sérologiques. La muqueuse intestinale dans les phases précoces est caractérisée par des villosités normales comprenant un nombre normal de lymphocytes intraépithéliaux. Le processus de détérioration des muqueuses peut prendre des années voire des décennies (Am J Gastroenterol 2000;95:463) et un long suivi sans traitement peut parfois être nocif. Les symptômes ne sont pas uniquement liés à l'atrophie villositaire, et de nombreux cas avérés de maladie cœliaque précoce avaient souffert de symptômes gastro-intestinaux dépendants du gluten avant même que l'atrophie villositaire ne se développe (Gut 2006;55:133, Scand J Gastroenterol 2005;40:564, Gut 2004; 53:641, Scand J Gastroenterol 1998;33:944, Acta Paediatr 1995;84:1252, Gastroenterology 1993;104:1263).

En utilisant la technique des bibliothèques de phage display, il est possible d'étudier in vivo (biopsie intestinale) les réponses précoces des anticorps dans les maladies auto-immunes. En particulier, cette technique a démontré que la réponse humorale contre la transglutaminase tissulaire se produit au niveau de la muqueuse intestinale et que le gène VH5 humain est la région variable couramment utilisée par le système immunitaire des patients CD pour construire l'anti-tTG. Cela signifie que la technique des bibliothèques de phage display est capable de mesurer la spécificité de la réponse auto-immune contre l'enzyme transglutaminase tissulaire et peut-être contre d'autres auto-antigènes (GAD, ICA, TPO, antigènes cardiaques) chez les patients CD. Les bibliothèques de phage display nous permettent de mesurer les auto-anticorps spécifiques au site de production, également chez les patients testés négatifs pour les anti-tTG dans le sérum et nous permettent d'identifier les patients CD précoces avant leur séroconversion et la détérioration de leur muqueuse jéjunale. Par conséquent, la production d'IgA anti-tTG par la muqueuse intestinale pourrait être importante dans le bilan diagnostique de la MC au stade précoce, lorsque l'histologie muqueuse n'est pas encore diagnostique.

Les chercheurs proposent aux parents au premier degré de patients atteints de MC avec ou sans symptômes et aux sujets atteints d'une maladie auto-immune testés négatifs pour les anti-tTG sériques mais positifs pour le HLA DQ2 ou DQ8 lié à la MC une étude prospective pour découvrir le stade précoce de l'intolérance au gluten en mesurant la clones muqueux anti-tTG de la famille des gènes VH5 restreints dans deux biopsies : avant et après un an de régime sans gluten (GFD). Des sujets symptomatiques génétiquement prédisposés à l'intolérance au gluten, testés négatifs pour les auto-anticorps liés à la MC et avec une muqueuse intestinale apparemment normale, ont également été enrôlés pour détecter les dépôts d'IgA transglutaminase au niveau intestinal et, après un an de régime sans gluten, et pour évaluer les modifications cliniques .

Les objectifs de cet essai clinique sont :

1. de mesurer au moyen de banques de phage display la réponse immunitaire humorale dépendante du gluten (anti-tTG) de la muqueuse intestinale chez des sujets à haut risque de MC non traitée, sans lésions intestinales liées à la MC.
2. pour démontrer la réponse immunitaire mucosale dépendante du gluten avant et après 12 mois de régime sans gluten.
3. pour démontrer qu'une intervention diététique pourrait modifier l'état clinique (par exemple, amélioration des troubles gastro-intestinaux ou des symptômes extra-gastro-intestinaux) des patients inclus et l'amélioration de l'inflammation intestinale avec la disparition de l'anti-tTG muqueux.
4. évaluer la spécificité de la technique de double coloration pour la détection du dépôt muqueux d'IgA antitransglutaminase avec le dosage des anticorps par phage display