Thalidomide dans les maladies intestinales inflammatoires pédiatriques. (TALIBDP)

Les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) sont particulièrement invalidantes. Ils présentent des symptômes chroniques-récidivants qui affectent souvent gravement la qualité de vie du patient, des complications aiguës pouvant nécessiter des interventions chirurgicales et des risques à long terme comme l'évolution du cancer vers la colite ulcéreuse.

Bien que l'apparition soit plus fréquente au cours de la troisième décennie de la vie, plus d'un tiers des cas de MICI sont diagnostiqués avant l'âge de seize ans, et ces patients plus jeunes, en particulier atteints de la maladie de Crohn, sont en augmentation dans les pays occidentaux. Des études récentes au Royaume-Uni, en Suède et aux États-Unis rapportent une incidence de 5 à 7 nouveaux cas de MII chaque année pour 100 000 sujets de moins de 16 ans, avec une tendance à la hausse au cours des deux dernières décennies.

La morbidité liée aux MICI est particulièrement préoccupante dans les cas d'enfance, car la maladie peut compromettre le développement de la taille et du poids. Ceci est même aggravé chez les patients dont la maladie est mal maîtrisée, qui ont besoin d'un traitement aux stéroïdes en plusieurs cycles et/ou pendant une longue période.

Il existe divers médicaments et traitements disponibles pour la prise en charge des MICI, mais certains patients, au cours de la maladie, deviennent résistants aux traitements conventionnels ou développent des effets indésirables graves aux médicaments immunosuppresseurs.

Un défi particulier est représenté par les patients (en particulier les enfants) qui ne répondent pas au traitement conventionnel, ou sont dépendants des stéroïdes, ou souffrent d'effets secondaires graves de l'utilisation des stéroïdes.

La thalidomide a été commercialisée pour la première fois au début des années 1960 en tant que médicament sédatif et a malheureusement acquis une notoriété en raison de son effet tératogène. Quelques années après cette tragédie, la thalidomide a été redécouverte à la fois comme immunomodulateur et comme médicament anti-inflammatoire, avec des propriétés anti-facteur de nécrose tumorale-alpha.

La thalidomide est maintenant approuvée pour le traitement du myélome multiple et de l'érythème noueux lépreux. Il a également été testé, avec des effets bénéfiques, dans diverses maladies inflammatoires, notamment cutanées et muqueuses : stomatite aphteuse récurrente, ulcères buccaux et œsophagiens dans le VIH, ulcères buccaux et génitaux et symptômes intestinaux dans le syndrome de Behcet, greffon contre maladie de l'hôte, manifestations cutanées dans le lupus érythémateux disséminé, la sarcoïdose et la tuberculose. Dans ces maladies, en particulier dans les cas résistants aux traitements conventionnels, la thalidomide semble avoir un rôle prometteur comme option thérapeutique secondaire.

L'innocuité et l'efficacité de la thalidomide dans les MICI ont été récemment évaluées dans plusieurs études en ouvert portant sur des adultes et des enfants, dont certaines avec un suivi à long terme. Au total, environ 200 patients atteints de MII corticorésistantes ou corticodépendantes ont été traités par la thalidomide. Dans l'ensemble, le médicament a été efficace pour induire une rémission clinique chez 20 à 70 % des patients (moyenne de 40 %). 60 à 100 % des patients (moyenne de 70 %) ont eu une certaine réponse clinique. Le décrochage stéroïdien était possible dans 60 à 100 % des cas.

L'effet secondaire le plus fréquent de la thalidomide dans les cas de MICI était la neuropathie, qui était principalement rapportée comme dose-dépendante cumulative. D'autres effets secondaires possibles sont la constipation, la sédation, la dermatite, les troubles de l'humeur, les vertiges, les céphalées, l'hypertension, les altérations hormonales.

D'après l'expérience de notre centre, la thalidomide a été efficace pour obtenir une rémission clinique chez plusieurs enfants, adolescents et jeunes adultes atteints de MICI réfractaires. De 1998 à 2004, vingt-huit patients atteints de MII réfractaires modérées à sévères (19 CD, 9 CU) ont reçu de la thalidomide 1,5-2,5 mg/kg/jour. La rémission a été obtenue avec la thalidomide chez 21 des 28 (75%) patients (17 avec MC, 4 avec CU). La durée moyenne de rémission était de 34,5 mois. Seize patients sur 20 (80 %) ont suspendu les stéroïdes. Une neuropathie réversible est survenue chez sept des 28 patients (25 %), mais uniquement avec des doses cumulées supérieures à 28 g. Les autres effets indésirables nécessitant une suspension de thalidomide étaient les vertiges/somnolence (un cas) et l'agitation/hallucinations (un cas).

Le but de cette étude est d'évaluer l'efficacité du traitement par la thalidomide chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de la maladie de Crohn réfractaire (MC) et de la colite ulcéreuse (UD), avec un suivi total d'un an.

L'étude est divisée en deux phases :

• Phase I : étude randomisée contrôlée en double aveugle contre placebo, pour évaluer l'efficacité de la thalidomide chez les patients atteints de MICI réfractaires, à 8 semaines.
• Phase II : étude en ouvert, visant à évaluer l'efficacité et la tolérance de la thalidomide chez les patients répondeurs à la thalidomide en Phase I, avec un suivi total d'un an.

L'analyse sera stratifiée pour la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. Compte tenu des hypothèses selon lesquelles la thalidomide sera efficace pour induire une rémission clinique à 8 semaines chez 60 % des patients atteints de la maladie de Crohn et 55 % des patients atteints de colite ulcéreuse, contre 20 % des patients sous placebo, avec une signification de 0,05 % et un puissance de 80 %, la taille d'échantillon nécessaire estimée est de 124 patients.