Talidomida en Enfermedades Inflamatorias Intestinales Pediátricas. (TALIBDP)

Las enfermedades inflamatorias del intestino (EII) son particularmente debilitantes. Presentan síntomas crónico-recurrentes que muchas veces afectan gravemente la calidad de vida del paciente, complicaciones agudas que pueden requerir intervenciones quirúrgicas y riesgos a largo plazo como evolución en cáncer por colitis ulcerosa.

Aunque el inicio es más común en la tercera década de la vida, más de un tercio de los casos de EII se diagnostican antes de los dieciséis años, y estos pacientes más jóvenes, especialmente con la enfermedad de Crohn, están aumentando en los países occidentales. Estudios recientes en Reino Unido, Suecia y Estados Unidos reportan una incidencia de 5-7 casos nuevos de EII cada año por 100.000 sujetos < 16 años, con una tendencia creciente en las últimas dos décadas.

La morbilidad relacionada con la EII causa especial preocupación en los casos de inicio en la infancia, ya que la enfermedad puede comprometer el desarrollo de la altura y el peso. Esto incluso empeora en pacientes con mal control de la enfermedad, que necesitan tratamiento con esteroides en múltiples cursos y/o durante un largo período de tiempo.

Hay varios medicamentos y tratamientos disponibles para el manejo de la EII, pero algunos pacientes, durante el curso de la enfermedad, se vuelven resistentes al tratamiento convencional o desarrollan efectos adversos graves a los medicamentos inmunosupresores.

Un desafío particular lo representan aquellos pacientes (especialmente niños) que no responden al tratamiento convencional, o son dependientes de esteroides, o sufren efectos secundarios graves por el uso de esteroides.

La talidomida se comercializó por primera vez a principios de la década de 1960 como un fármaco sedante y, lamentablemente, ganó notoriedad debido a su efecto teratogénico. Después de algunos años de esta tragedia, la talidomida fue redescubierta como inmunomodulador y como fármaco antiinflamatorio, con propiedades anti factor de necrosis tumoral alfa.

La talidomida ahora está aprobada para el tratamiento del mieloma múltiple y el eritema nodoso leprorum. También se ha probado, con efectos beneficiosos, en una variedad de enfermedades inflamatorias, especialmente las que afectan a la piel y las mucosas: estomatitis aftosa recurrente, úlceras orales y esofágicas en el VIH, úlceras orales y genitales y síntomas intestinales en el síndrome de Behcet, injerto contra enfermedad del huésped, manifestaciones cutáneas en el lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis y tuberculosis. En estas enfermedades, especialmente en aquellos casos resistentes a los tratamientos convencionales, la talidomida parece tener un papel prometedor como opción terapéutica secundaria.

La seguridad y eficacia de la talidomida en la EII se ha evaluado recientemente en varios estudios abiertos tanto en adultos como en niños, algunos de los cuales tienen un seguimiento a largo plazo. Un total de aproximadamente 200 pacientes con EII resistente a esteroides o dependiente de esteroides fueron tratados con talidomida. En general, el fármaco fue eficaz para inducir la remisión clínica en el 20-70 % de los pacientes (promedio del 40 %). 60-100% de los pacientes (promedio de 70%) tuvieron alguna respuesta clínica. La reducción de esteroides fue posible en el 60-100% de los casos.

El efecto secundario más frecuente de la talidomida en los casos de EII fue la neuropatía, que se notificó principalmente como dependiente de la dosis acumulativa. Otros posibles efectos secundarios son estreñimiento, sedación, dermatitis, alteración del estado de ánimo, vértigo, cefalea, hipertensión, alteraciones hormonales.

En la experiencia de nuestro centro, la talidomida fue efectiva para lograr la remisión clínica en varios niños, adolescentes y adultos jóvenes con EII intratable. De 1998 a 2004 veintiocho pacientes con EII moderada-grave refractaria (19 EC, 9 UC) recibieron talidomida 1,5-2,5 mg/kg/día. Se logró la remisión con talidomida en 21 de 28 (75%) pacientes (17 con EC, 4 con CU). La duración media de la remisión fue de 34,5 meses. Dieciséis de 20 (80%) pacientes suspendieron los esteroides. Se produjo neuropatía reversible en siete de 28 (25 %) pacientes, pero solo con dosis acumuladas superiores a 28 g. Otros efectos secundarios que requirieron la suspensión de talidomida fueron vértigo/somnolencia (un caso) y agitación/alucinaciones (un caso).

El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia del tratamiento con talidomida en niños, adolescentes y adultos jóvenes con enfermedad de Crohn (EC) refractaria y colitis ulcerosa (UD), con un seguimiento total de un año.

El estudio se divide en dos fases:

• Fase I: estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar la eficacia de la talidomida en pacientes con EII refractaria, a las 8 semanas.
• Fase II: estudio abierto, para evaluar la eficacia y seguridad de la talidomida en pacientes respondedores a Talidomida en Fase I, con un seguimiento total de un año.

El análisis se estratificará para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Dadas las hipótesis de que la talidomida será eficaz para inducir la remisión clínica a las 8 semanas en el 60% de los pacientes con enfermedad de Crohn y en el 55% de los pacientes con colitis ulcerosa, frente al 20% de los pacientes con placebo, con una significación del 0,05% y un poder del 80%, el tamaño de muestra necesario estimado es de 124 pacientes.