Thalidomid bei pädiatrischen entzündlichen Darmerkrankungen. (TALIBDP)

Entzündliche Darmerkrankungen (IBD) sind besonders schwächend. Sie weisen chronisch wiederkehrende Symptome auf, die die Lebensqualität des Patienten oft ernsthaft beeinträchtigen, akute Komplikationen, die chirurgische Eingriffe erforderlich machen können, und langfristige Risiken wie die Entwicklung von Krebs bei Colitis ulcerosa.

Obwohl der Beginn am häufigsten in der dritten Lebensdekade auftritt, werden mehr als ein Drittel der IBD-Fälle vor dem sechzehnten Lebensjahr diagnostiziert, und diese jüngeren Patienten, insbesondere mit Morbus Crohn, nehmen in den westlichen Ländern zu. Jüngste Studien in Großbritannien, Schweden und den Vereinigten Staaten berichten von einer Inzidenz von 5-7 neuen Fällen von IBD pro Jahr pro 100.000 Probanden < 16 Jahren, mit steigender Tendenz in den letzten zwei Jahrzehnten.

CED-bedingte Morbidität gibt bei Fällen mit Beginn im Kindesalter Anlass zu besonderer Besorgnis, da die Krankheit die Entwicklung von Größe und Gewicht beeinträchtigen kann. Dies verschlimmert sich sogar bei Patienten mit schlechter Krankheitskontrolle, die eine Steroidbehandlung in mehreren Zyklen und/oder über einen langen Zeitraum benötigen.

Es stehen verschiedene Medikamente und Behandlungen für die Behandlung von IBD zur Verfügung, aber einige Patienten werden im Laufe der Krankheit resistent gegen herkömmliche Behandlungen oder entwickeln schwerwiegende Nebenwirkungen gegenüber immunsuppressiven Medikamenten.

Eine besondere Herausforderung stellen jene Patienten (insbesondere Kinder) dar, die auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen, steroidabhängig sind oder unter schwerwiegenden Nebenwirkungen der Steroidanwendung leiden.

Thalidomid wurde erstmals in den frühen 1960er Jahren als Beruhigungsmittel vermarktet und erlangte leider wegen seiner fruchtschädigenden Wirkung Berühmtheit. Wenige Jahre nach dieser Tragödie wurde Thalidomid sowohl als Immunmodulator als auch als entzündungshemmendes Medikament mit Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Alfa-Eigenschaften wiederentdeckt.

Thalidomid ist jetzt für die Behandlung des multiplen Myeloms und des Erythema nodosum leprorum zugelassen. Es wurde auch mit positiven Wirkungen bei einer Vielzahl von entzündlichen Erkrankungen getestet, insbesondere solchen, die Haut und Schleimhäute betreffen: rezidivierende aphthöse Stomatitis, orale und ösophageale Geschwüre bei HIV, orale und genitale Geschwüre und Darmsymptome beim Behcet-Syndrom, Graft versus Wirtskrankheit, Hautmanifestationen bei systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose und Tuberkulose. Bei diesen Krankheiten, insbesondere in Fällen, die gegenüber konventionellen Behandlungen resistent sind, scheint Thalidomid eine vielversprechende Rolle als sekundäre therapeutische Option zu spielen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Thalidomid bei CED wurde kürzlich in mehreren offenen Studien sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern bewertet, von denen einige eine langfristige Nachbeobachtung aufweisen. Insgesamt wurden etwa 200 Patienten mit steroidresistenter oder steroidabhängiger CED mit Thalidomid behandelt. Insgesamt war das Medikament bei der Induktion einer klinischen Remission bei 20-70 % der Patienten (durchschnittlich 40 %) wirksam. 60-100 % der Patienten (durchschnittlich 70 %) zeigten ein gewisses klinisches Ansprechen. Das Ausschleichen der Steroide war in 60–100 % der Fälle möglich.

Die häufigste Nebenwirkung von Thalidomid bei CED-Fällen war Neuropathie, die hauptsächlich als kumulativ dosisabhängig berichtet wurde. Andere mögliche Nebenwirkungen sind Verstopfung, Sedierung, Dermatitis, Stimmungsstörungen, Schwindel, Kopfschmerzen, Bluthochdruck, hormonelle Veränderungen.

Nach den Erfahrungen unseres Zentrums war Thalidomid wirksam, um bei mehreren Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit hartnäckiger CED eine klinische Remission zu erreichen. Von 1998 bis 2004 erhielten 28 Patienten mit refraktärer mittelschwerer IBD (19 CD, 9 UC) Thalidomid 1,5–2,5 mg/kg/Tag. Eine Remission wurde mit Thalidomid bei 21 von 28 (75 %) Patienten (17 mit MC, 4 mit UC) erreicht. Die mittlere Remissionsdauer betrug 34,5 Monate. Sechzehn von 20 (80 %) Patienten setzten Steroide ab. Eine reversible Neuropathie trat bei sieben von 28 (25 %) Patienten auf, jedoch nur bei kumulativen Dosen über 28 g. Andere Nebenwirkungen, die eine Thalidomid-Suspension erforderten, waren Schwindel/Somnolenz (ein Fall) und Unruhe/Halluzinationen (ein Fall).

Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit der Thalidomid-Therapie bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit refraktärem Morbus Crohn (CD) und Colitis ulcerosa (UD) mit einer Gesamtnachbeobachtungszeit von einem Jahr zu bewerten.

Das Studium gliedert sich in zwei Phasen:

• Phase I: randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie zur Bewertung der Wirksamkeit von Thalidomid bei refraktären CED-Patienten nach 8 Wochen.
• Phase II: Open-Label-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Thalidomid bei Patienten, die in Phase I auf Thalidomid ansprechen, mit einer Gesamtnachbeobachtungszeit von einem Jahr.

Die Analyse wird für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa stratifiziert. Angesichts der Hypothesen, dass Thalidomid bei der Induktion einer klinischen Remission nach 8 Wochen bei 60 % der Patienten mit Morbus Crohn und 55 % der Patienten mit Colitis ulcerosa wirksam sein wird, verglichen mit 20 % der Patienten mit Placebo, mit einer Signifikanz von 0,05 % und a Power von 80 %, die geschätzte benötigte Stichprobengröße beträgt 124 Patienten.