Талидомид при педиатрических воспалительных заболеваниях кишечника. (TALIBDP)

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) особенно изнурительны. Они проявляются хроническими рецидивирующими симптомами, которые часто серьезно влияют на качество жизни пациента, острыми осложнениями, которые могут потребовать хирургических вмешательств, и долгосрочными рисками, такими как эволюция рака при язвенном колите.

Хотя начало заболевания чаще всего приходится на третье десятилетие жизни, более трети случаев ВЗК диагностируют в возрасте до шестнадцати лет, и число таких молодых пациентов, особенно с болезнью Крона, в западных странах увеличивается. Недавние исследования в Соединенном Королевстве, Швеции и США сообщают о заболеваемости 5-7 новых случаев ВЗК каждый год на 100 000 человек в возрасте до 16 лет с тенденцией к увеличению за последние два десятилетия.

Заболеваемость, связанная с ВЗК, вызывает особую озабоченность у детей, дебютировавших в детском возрасте, поскольку это заболевание может поставить под угрозу развитие роста и массы тела. Это даже усугубляется у пациентов с плохим контролем заболевания, которые нуждаются в лечении стероидами несколькими курсами и/или в течение длительного периода времени.

Существуют различные препараты и методы лечения ВЗК, но у некоторых пациентов в течение болезни развивается резистентность к обычному лечению или развиваются серьезные побочные эффекты иммуносупрессивных препаратов.

Особую проблему представляют те пациенты (особенно дети), которые не реагируют на традиционное лечение, или являются стероидозависимыми, или страдают от серьезных побочных эффектов от применения стероидов.

Талидомид впервые появился на рынке в начале 1960-х годов в качестве седативного препарата и, к сожалению, приобрел известность из-за своего тератогенного эффекта. Спустя несколько лет после этой трагедии талидомид был вновь открыт как иммуномодулятор и как противовоспалительное лекарство со свойствами против фактора некроза опухоли-альфа.

В настоящее время талидомид одобрен для лечения множественной миеломы и узловатой лепрозной эритемы. Он также был протестирован с полезными эффектами при различных воспалительных заболеваниях, особенно пораженных кожей и слизистыми оболочками: рецидивирующий афтозный стоматит, язвы в полости рта и пищевода при ВИЧ, язвы в полости рта и на половых органах и кишечные симптомы при синдроме Бехчета, трансплантат против болезнь хозяина, кожные проявления при системной красной волчанке, саркоидозе и туберкулезе. При этих заболеваниях, особенно в случаях, устойчивых к традиционным методам лечения, талидомид, по-видимому, играет многообещающую роль в качестве вторичного терапевтического варианта.

Безопасность и эффективность талидомида при ВЗК недавно оценивались в нескольких открытых исследованиях как у взрослых, так и у детей, некоторые из которых предусматривали длительное наблюдение. Всего талидомидом лечили около 200 пациентов со стероидрезистентным или стероидзависимым ВЗК. В целом препарат был эффективен для индукции клинической ремиссии у 20-70% пациентов (в среднем у 40%). У 60-100 % пациентов (в среднем 70 %) наблюдался некоторый клинический ответ. Снижение дозы стероидов было возможно в 60-100% случаев.

Наиболее частым побочным эффектом талидомида в случаях ВЗК была невропатия, о которой в основном сообщалось как о кумулятивной зависимости от дозы. Другими возможными побочными эффектами являются запор, седативный эффект, дерматит, нарушение настроения, головокружение, головная боль, гипертония, гормональные изменения.

По опыту нашего центра, талидомид был эффективен для достижения клинической ремиссии у нескольких детей, подростков и молодых людей с трудноизлечимыми ВЗК. С 1998 по 2004 г. 28 пациентов с рефрактерным среднетяжелым ВЗК (19 БК, 9 ЯК) получали талидомид в дозе 1,5–2,5 мг/кг/сут. Ремиссия была достигнута с помощью талидомида у 21 из 28 (75%) пациентов (17 с БК, 4 с ЯК). Средняя продолжительность ремиссии составила 34,5 мес. Шестнадцать из 20 (80%) пациентов приостанавливали прием стероидов. Обратимая невропатия возникла у семи из 28 (25%) пациентов, но только при кумулятивных дозах более 28 г. Другими побочными эффектами, требующими приостановки приема талидомида, были головокружение/сонливость (один случай) и возбуждение/галлюцинации (один случай).

Целью данного исследования является оценка эффективности терапии талидомидом у детей, подростков и молодых людей с рефрактерной болезнью Крона (БК) и язвенным колитом (ЯК) при общем наблюдении в течение одного года.

Исследование разделено на два этапа:

• Фаза I: рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование для оценки эффективности талидомида у пациентов с рефрактерным ВЗК через 8 недель.
• Фаза II: открытое исследование для оценки эффективности и безопасности талидомида у пациентов, ответивших на талидомид в фазе I, с общим последующим наблюдением в течение одного года.

Анализ будет стратифицирован на болезнь Крона и язвенный колит. Учитывая гипотезу о том, что талидомид будет эффективен в индукции клинической ремиссии через 8 недель у 60 % пациентов с болезнью Крона и 55 % пациентов с язвенным колитом по сравнению с 20 % пациентов, принимавших плацебо, при значимости 0,05 % и мощность 80%, предполагаемый необходимый размер выборки составляет 124 пациента.