Thalidomid u dětských zánětlivých onemocnění střev. (TALIBDP)

Zánětlivá onemocnění střev (IBD) jsou zvláště vysilující. Představují chronicky se opakující symptomy, které často vážně ovlivňují kvalitu života pacienta, akutní komplikace, které mohou vyžadovat chirurgické zákroky, a dlouhodobá rizika, jako je vývoj rakoviny u ulcerózní kolitidy.

Ačkoli počátek je nejčastější ve třetí dekádě života, více než jedna třetina případů IBD je diagnostikována před šestnáctým rokem věku a těchto mladších pacientů, zejména s Crohnovou chorobou, v západních zemích přibývá. Nedávné studie ve Spojeném království, Švédsku a Spojených státech uvádějí incidenci 5–7 nových případů IBD každý rok na 100 000 subjektů ve věku < 16 let, se stoupajícím trendem v posledních dvou desetiletích.

Morbidita související s IBD vyvolává zvláštní obavy u případů s nástupem v dětství, protože onemocnění může ohrozit vývoj výšky a hmotnosti. To se ještě zhoršuje u pacientů se špatnou kontrolou onemocnění, kteří potřebují léčbu steroidy ve více cyklech a/nebo po dlouhou dobu.

Pro léčbu IBD jsou k dispozici různé léky a způsoby léčby, ale někteří pacienti se v průběhu onemocnění stanou rezistentní vůči konvenční léčbě nebo se u nich vyvinou závažné nežádoucí účinky na imunosupresiva.

Zvláštní výzvu představují pacienti (zejména děti), kteří nereagují na konvenční léčbu nebo jsou závislí na steroidech nebo trpí vážnými vedlejšími účinky užívání steroidů.

Thalidomid byl poprvé uveden na trh na počátku 60. let 20. století jako sedativní droga a bohužel se proslavil díky svému teratogennímu účinku. Po několika letech od této tragédie byl thalidomid znovu objeven jako imunomodulátor i jako protizánětlivý lék s vlastnostmi proti nádorovému nekrotickému faktoru alfa.

Thalidomid je nyní schválen pro léčbu mnohočetného myelomu a erythema nodosum leprorum. S příznivými účinky byl také testován u různých zánětlivých onemocnění, zejména těch, která postihují kůži a sliznice: recidivující aftózní stomatitida, vředy v ústech a jícnu u HIV, vředy v ústech a na genitáliích a střevní příznaky u Behcetova syndromu, štěp versus onemocnění hostitele, kožní projevy u systémového lupus erythematodes, sarkoidóza a tuberkulóza. U těchto onemocnění, zejména v případech rezistentních na konvenční léčbu, se zdá, že thalidomid má slibnou roli jako sekundární terapeutická možnost.

Bezpečnost a účinnost thalidomidu u IBD byla nedávno hodnocena v několika otevřených studiích u dospělých i dětí, z nichž některé s dlouhodobým sledováním. Celkem bylo thalidomidem léčeno přibližně 200 pacientů s IBD rezistentním na steroidy nebo závislým na steroidech. Celkově byl lék účinný v navození klinické remise u 20–70 % pacientů (průměrně 40 %). 60–100 % pacientů (průměrně 70 %) mělo určitou klinickou odpověď. Steroidní zúžení bylo možné v 60–100 % případů.

Nejčastějším vedlejším účinkem thalidomidu u případů IBD byla neuropatie, která byla hlášena především jako kumulativní dávka závislá. Další možné vedlejší účinky jsou zácpa, sedace, dermatitida, poruchy nálady, vertigo, cefalea, hypertenze, hormonální změny.

Podle zkušeností našeho centra byl thalidomid účinný při dosahování klinické remise u několika dětí, dospívajících a mladých dospělých s neřešitelným IBD. Od roku 1998 do roku 2004 dostávalo dvacet osm pacientů s refrakterní středně těžkou IBD (19 CD, 9 UC) thalidomid 1,5-2,5 mg/kg/den. Remise bylo dosaženo thalidomidem u 21 z 28 (75 %) pacientů (17 s CD, 4 s UC). Průměrná doba trvání remise byla 34,5 měsíce. Šestnáct z 20 (80 %) pacientů suspendovalo steroidy. Reverzibilní neuropatie se vyskytla u sedmi z 28 (25 %) pacientů, ale pouze při kumulativních dávkách nad 28 g. Dalšími vedlejšími účinky vyžadujícími suspenzi thalidomidu byly vertigo/somnolence (jeden případ) a agitovanost/halucinace (jeden případ).

Cílem této studie je zhodnotit účinnost terapie thalidomidem u dětí, dospívajících a mladých dospělých s refrakterní Crohnovou nemocí (CD) a ulcerózní kolitidou (UD) s celkovým sledováním po dobu jednoho roku.

Studium je rozděleno do dvou fází:

• Fáze I: randomizovaná placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení účinnosti thalidomidu u refrakterních pacientů s IBD po 8 týdnech.
• Fáze II: otevřená studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti thalidomidu u pacientů, kteří reagují na thalidomid ve fázi I, s celkovým sledováním po dobu jednoho roku.

Analýza bude stratifikována pro Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu. Vzhledem k hypotéze, že thalidomid bude účinný při navození klinické remise po 8 týdnech u 60 % pacientů s Crohnovou chorobou a 55 % pacientů s ulcerózní kolitidou ve srovnání s 20 % pacientů s placebem, s významností 0,05 % a síla 80 %, odhadovaná potřebná velikost vzorku je 124 pacientů.