Talidomid w nieswoistych zapaleniach jelit u dzieci. (TALIBDP)

Choroby zapalne jelit (IBD) są szczególnie wyniszczające. Przedstawiają przewlekle nawracające objawy, które często poważnie wpływają na jakość życia pacjenta, ostre powikłania, które mogą wymagać interwencji chirurgicznej oraz długoterminowe ryzyko, takie jak ewolucja raka w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Chociaż początek choroby występuje najczęściej w trzeciej dekadzie życia, ponad jedna trzecia przypadków IBD jest diagnozowana przed ukończeniem szesnastego roku życia, a liczba tych młodszych pacjentów, zwłaszcza z chorobą Leśniowskiego-Crohna, wzrasta w krajach zachodnich. Ostatnie badania przeprowadzone w Wielkiej Brytanii, Szwecji i Stanach Zjednoczonych wskazują na występowanie 5-7 nowych przypadków nieswoistego zapalenia jelit rocznie na 100 000 osób w wieku poniżej 16 lat, z tendencją wzrostową w ciągu ostatnich dwóch dekad.

Zachorowalność związana z nieswoistym zapaleniem jelit budzi szczególne obawy w przypadkach rozpoczynających się w dzieciństwie, ponieważ choroba może upośledzać rozwój wzrostu i masy ciała. Sytuacja pogarsza się jeszcze u pacjentów ze słabą kontrolą choroby, którzy wymagają leczenia sterydami w wielu cyklach i/lub przez długi okres czasu.

Dostępne są różne leki i metody leczenia nieswoistego zapalenia jelit, ale niektórzy pacjenci w trakcie choroby stają się oporni na konwencjonalne leczenie lub rozwijają się poważne działania niepożądane leków immunosupresyjnych.

Szczególnym wyzwaniem są ci pacjenci (zwłaszcza dzieci), którzy nie reagują na konwencjonalne leczenie, są uzależnieni od sterydów lub cierpią na poważne skutki uboczne stosowania sterydów.

Talidomid został po raz pierwszy wprowadzony na rynek na początku lat 60. XX wieku jako lek uspokajający i niestety zyskał rozgłos z powodu jego działania teratogennego. Po kilku latach od tej tragedii talidomid został ponownie odkryty zarówno jako immunomodulator, jak i lek przeciwzapalny, o właściwościach przeciwnowotworowych czynnika martwicy alfa.

Talidomid jest obecnie zatwierdzony do leczenia szpiczaka mnogiego i rumienia guzowatego leprorum. Został również przetestowany, z korzystnym działaniem, w różnych chorobach zapalnych, zwłaszcza związanych ze skórą i błonami śluzowymi: nawracające aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej i przełyku w HIV, owrzodzenia jamy ustnej i narządów płciowych oraz objawy jelitowe w zespole Behceta, przeszczep przeciwko choroba żywiciela, objawy skórne w toczniu rumieniowatym układowym, sarkoidozie i gruźlicy. W tych chorobach, zwłaszcza opornych na leczenie konwencjonalne, talidomid wydaje się odgrywać obiecującą rolę jako drugorzędna opcja terapeutyczna.

Bezpieczeństwo i skuteczność talidomidu w nieswoistym zapaleniu jelit oceniano ostatnio w kilku badaniach otwartych zarówno u dorosłych, jak iu dzieci, z których część obejmowała długoterminową obserwację. W sumie około 200 pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit opornym na steroidy lub steroidozależnym leczono talidomidem. Ogólnie lek skutecznie indukował remisję kliniczną u 20-70% pacjentów (średnio 40%). 60-100% pacjentów (średnio 70%) miało pewną odpowiedź kliniczną. Zwężenie sterydów było możliwe w 60-100% przypadków.

Najczęstszym działaniem niepożądanym talidomidu w przypadkach IBD była neuropatia, która była zgłaszana głównie jako efekt skumulowany zależny od dawki. Inne możliwe skutki uboczne to zaparcia, uspokojenie, zapalenie skóry, zaburzenia nastroju, zawroty głowy, ból głowy, nadciśnienie, zmiany hormonalne.

Z doświadczenia naszego ośrodka wynika, że ​​talidomid był skuteczny w osiąganiu remisji klinicznej u kilku dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nieuleczalnym nieswoistym zapaleniem jelit. W latach 1998-2004 dwudziestu ośmiu pacjentów z opornym na leczenie średnio-ciężkim IBD (19 CD, 9 UC) otrzymywało talidomid w dawce 1,5-2,5 mg/kg mc./dobę. Remisję uzyskano po talidomidzie u 21 z 28 (75%) pacjentów (17 z CD, 4 z UC). Średni czas trwania remisji wynosił 34,5 miesiąca. Szesnastu z 20 (80%) pacjentów zawiesiło sterydy. Odwracalna neuropatia wystąpiła u siedmiu z 28 (25%) pacjentów, ale tylko przy dawkach skumulowanych powyżej 28 g. Inne działania niepożądane wymagające zawiesiny talidomidu to zawroty głowy/senność (jeden przypadek) i pobudzenie/omamy (jeden przypadek).

Celem pracy jest ocena skuteczności terapii talidomidem u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z oporną na leczenie chorobą Leśniowskiego-Crohna (ChLC) i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJ), z łączną obserwacją wynoszącą jeden rok.

Badanie podzielone jest na dwie fazy:

• Faza I: randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, mające na celu ocenę skuteczności talidomidu u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit opornych na leczenie, po 8 tygodniach.
• Faza II: badanie otwarte, mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa talidomidu u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na talidomid w fazie I, z całkowitym rocznym okresem obserwacji.

Analiza zostanie podzielona na stratyfikację pod kątem choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Biorąc pod uwagę hipotezy, że talidomid będzie skuteczny w indukowaniu remisji klinicznej po 8 tygodniach u 60% pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i 55% pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w porównaniu z 20% pacjentów otrzymujących placebo, przy istotności 0,05% i moc 80%, szacowana potrzebna wielkość próby to 124 pacjentów.