Thalidomid i pediatriske inflammatoriske tarmsykdommer. (TALIBDP)

Inflammatoriske tarmsykdommer (IBD) er spesielt svekkende. De presenterer kronisk-residiverende symptomer som ofte alvorlig påvirker pasientens livskvalitet, akutte komplikasjoner som kan trenge kirurgiske inngrep og langsiktige risikoer som utvikling i kreft for ulcerøs kolitt.

Selv om debut er mest vanlig i det tredje tiåret av livet, blir mer enn en tredjedel av IBD-tilfellene diagnostisert før de er 16 år, og disse yngre pasientene, spesielt med Crohns sykdom, øker i vestlige land. Nyere studier i Storbritannia, Sverige og USA rapporterer en forekomst på 5-7 nye tilfeller av IBD hvert år per 100 000 forsøkspersoner < 16 år, med en økende trend de siste to tiårene.

IBD-relatert sykelighet forårsaker spesiell bekymring i barndomsdebut, siden sykdommen kan kompromittere høyde- og vektutvikling. Dette forverres til og med hos pasienter med dårlig sykdomskontroll, som trenger steroidbehandling i flere kurer og/eller over lengre tid.

Det finnes ulike medikamenter og behandlinger tilgjengelig for behandling av IBD, men noen pasienter blir i løpet av sykdommen resistente mot konvensjonell behandling, eller utvikler alvorlige bivirkninger av immunsuppressive legemidler.

En spesiell utfordring er de pasienter (spesielt barn) som ikke responderer på konvensjonell behandling, eller er steroidavhengige eller lider av alvorlige bivirkninger fra bruk av steroider.

Thalidomid ble først markedsført på begynnelsen av 1960-tallet som et beroligende middel og ble dessverre kjent på grunn av dets teratogene effekt. Etter noen år fra denne tragedien ble thalidomid gjenoppdaget både som en immunmodulator og som et antiinflammatorisk medikament, med anti-tumornekrosefaktor-alfa-egenskaper.

Thalidomide er nå godkjent for behandling av myelomatose og erythema nodosum leprorum. Det har også blitt testet, med gunstige effekter, i en rekke inflammatoriske sykdommer, spesielt de som involverer hud og slimhinner: tilbakevendende aftøs stomatitt, orale og spiserørssår ved HIV, orale og genitale sår og tarmsymptomer ved Behcets syndrom, graft versus. vertssykdom, hudmanifestasjoner ved systemisk lupus erythematosus, sarkoidose og tuberkulose. I disse sykdommene, spesielt i de tilfellene som er resistente mot konvensjonelle behandlinger, ser thalidomid ut til å ha en lovende rolle som et sekundært terapeutisk alternativ.

Sikkerheten og effekten av thalidomid ved IBD har nylig blitt evaluert i flere åpne studier både voksne og barn, hvorav noen med langtidsoppfølging. Totalt ca. 200 pasienter med steroidresistent eller steroidavhengig IBD ble behandlet med thalidomid. Samlet sett var stoffet effektivt til å indusere klinisk remisjon hos 20-70 % av pasientene (gjennomsnittlig 40 %). 60-100 % pasienter (gjennomsnittlig 70 %) hadde en viss klinisk respons. Steroidetapering var mulig i 60-100 % av tilfellene.

Den hyppigste bivirkningen av thalidomid i IBD-tilfeller var nevropati, som hovedsakelig rapporterte som kumulativ doseavhengig. Andre mulige bivirkninger er forstoppelse, sedasjon, dermatitt, humørforstyrrelser, vertigo, cephalea, hypertensjon, hormonelle endringer.

Etter senterets erfaring var thalidomid effektivt for å oppnå klinisk remisjon hos flere barn, ungdom og unge voksne med vanskelig IBD. Fra 1998 til 2004 fikk tjueåtte pasienter med refraktær moderat-alvorlig IBD (19 CD, 9 UC) thalidomid 1,5-2,5 mg/kg/dag. Remisjon ble oppnådd med thalidomid hos 21 av 28 (75 %) pasienter (17 med CD, 4 med UC). Gjennomsnittlig varighet av remisjon var 34,5 måneder. Seksten av 20 (80 %) pasienter suspenderte steroider. Reversibel nevropati forekom hos syv av 28 (25 %) pasienter, men kun med kumulative doser over 28 g. Andre bivirkninger som krever thalidomidsuspensjon var vertigo/somnolens (ett tilfelle) og agitasjon/hallusinasjoner (ett tilfelle).

Målet med denne studien er å evaluere effekten av thalidomidbehandling hos barn, ungdom og unge voksne med refraktær Crohns sykdom (CD) og ulcerøs kolitt (UD), med en total oppfølging på ett år.

Studiet er delt inn i to faser:

• Fase I: randomisert placebokontrollert dobbeltblind studie, for å evaluere effektiviteten av thalidomid hos refraktære IBD-pasienter, etter 8 uker.
• Fase II: åpen studie, for å evaluere effekt og sikkerhet av thalidomid hos pasienter som responderer på thalidomid i fase I, med en total oppfølging på ett år.

Analyse vil bli stratifisert for Crohns sykdom og ulcerøs kolitt. Gitt hypotesene om at thalidomid vil være effektivt for å indusere klinisk remisjon ved 8 uker hos 60 % av pasientene med Crohns sykdom, og 55 % av pasientene med ulcerøs kolitt, sammenlignet med 20 % av pasientene med placebo, med en signifikans på 0,05 % og en kraft på 80 %, anslått nødvendig utvalgsstørrelse er på 124 pasienter.