Talidomide nelle malattie infiammatorie intestinali pediatriche. (TALIBDP)

Le malattie infiammatorie intestinali (IBD) sono particolarmente debilitanti. Presentano sintomi cronico-ricorrenti che spesso pregiudicano gravemente la qualità di vita del paziente, complicanze acute che possono richiedere interventi chirurgici e rischi a lungo termine come evoluzione nel cancro per la colite ulcerosa.

Sebbene l'esordio sia più comune nella terza decade di vita, più di un terzo dei casi di IBD viene diagnosticato prima dei sedici anni, e questi pazienti più giovani, soprattutto con malattia di Crohn, sono in aumento nei paesi occidentali. Recenti studi nel Regno Unito, in Svezia e negli Stati Uniti riportano un'incidenza di 5-7 nuovi casi di IBD ogni anno ogni 100.000 soggetti < 16 anni, con un trend in aumento negli ultimi due decenni.

La morbilità correlata all'IBD causa particolare preoccupazione nei casi ad esordio infantile, poiché la malattia può compromettere l'altezza e lo sviluppo del peso. Ciò è persino peggiorato nei pazienti con scarso controllo della malattia, che necessitano di un trattamento steroideo in cicli multipli e/o per un lungo periodo di tempo.

Esistono vari farmaci e trattamenti disponibili per la gestione dell'IBD, ma alcuni pazienti, nel corso della malattia, diventano resistenti al trattamento convenzionale o sviluppano gravi effetti avversi ai farmaci immunosoppressori.

Una sfida particolare è rappresentata da quei pazienti (soprattutto bambini) che non rispondono al trattamento convenzionale, o sono steroido-dipendenti, o soffrono di gravi effetti collaterali dovuti all'uso di steroidi.

La talidomide è stata commercializzata per la prima volta nei primi anni '60 come farmaco sedativo e purtroppo ha acquisito notorietà a causa del suo effetto teratogeno. Dopo pochi anni da questa tragedia, la talidomide è stata riscoperta sia come immunomodulatore che come farmaco antinfiammatorio, con proprietà anti tumor necrosis factor-alfa.

La talidomide è ora approvata per il trattamento del mieloma multiplo e dell'eritema nodoso leprorum. È stato inoltre testato, con effetti benefici, in una varietà di malattie infiammatorie, in particolare quelle che coinvolgono la pelle e le mucose: stomatite aftosa ricorrente, ulcere orali ed esofagee nell'HIV, ulcere orali e genitali e sintomi intestinali nella sindrome di Behcet, trapianto contro malattia dell'ospite, manifestazioni cutanee nel lupus eritematoso sistemico, sarcoidosi e tubercolosi. In queste malattie, specialmente nei casi resistenti ai trattamenti convenzionali, la talidomide sembra avere un ruolo promettente come opzione terapeutica secondaria.

La sicurezza e l'efficacia della talidomide nell'IBD è stata recentemente valutata in diversi studi in aperto sia su adulti che su bambini, alcuni dei quali con un follow-up a lungo termine. Un totale di circa 200 pazienti con IBD steroido-resistente o steroide-dipendente è stato trattato con talidomide. Complessivamente, il farmaco è risultato efficace nell'indurre la remissione clinica nel 20-70% dei pazienti (media del 40%). Il 60-100% dei pazienti (media del 70%) ha avuto una risposta clinica. La riduzione graduale degli steroidi era possibile nel 60-100% dei casi.

L'effetto collaterale più frequente della talidomide nei casi di IBD è stata la neuropatia, che è stata principalmente segnalata come cumulativa dose-dipendente. Altri possibili effetti collaterali sono stitichezza, sedazione, dermatiti, disturbi dell'umore, vertigini, cefalea, ipertensione, alterazioni ormonali.

Nell'esperienza del nostro centro, la talidomide è stata efficace nel raggiungere la remissione clinica in diversi bambini, adolescenti e giovani adulti con IBD intrattabile. Dal 1998 al 2004 ventotto pazienti con IBD moderata-grave refrattaria (19 CD, 9 CU) hanno ricevuto talidomide 1,5-2,5 mg/kg/giorno. La remissione è stata ottenuta con talidomide in 21 su 28 (75%) pazienti (17 con CD, 4 con UC). La durata media della remissione è stata di 34,5 mesi. Sedici pazienti su 20 (80%) hanno sospeso gli steroidi. La neuropatia reversibile si è verificata in sette dei 28 (25%) pazienti, ma solo con dosi cumulative superiori a 28 g. Altri effetti collaterali che hanno richiesto la sospensione di talidomide sono stati vertigini/sonnolenza (un caso) e agitazione/allucinazioni (un caso).

Lo scopo di questo studio è valutare l'efficacia della terapia con talidomide in bambini, adolescenti e giovani adulti con malattia di Crohn (CD) refrattaria e colite ulcerosa (UD), con un follow-up totale di un anno.

Lo studio si articola in due fasi:

• Fase I: studio in doppio cieco randomizzato controllato con placebo, per valutare l'efficacia della talidomide nei pazienti con IBD refrattari, a 8 settimane.
• Fase II: studio in aperto, per valutare l'efficacia e la sicurezza di talidomide nei pazienti che rispondono a talidomide nella fase I, con un follow-up totale di un anno.

L'analisi sarà stratificata per il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Date le ipotesi che talidomide sarà efficace nell'indurre la remissione clinica a 8 settimane nel 60% dei pazienti con malattia di Crohn e nel 55% dei pazienti con colite ulcerosa, rispetto al 20% dei pazienti con placebo, con una significatività dello 0,05% e un potenza dell'80%, la dimensione stimata del campione necessario è di 124 pazienti.