Talidomida em Doenças Inflamatórias Intestinais Pediátricas. (TALIBDP)

As doenças inflamatórias intestinais (DII) são particularmente debilitantes. Apresentam sintomas crônico-recorrentes que muitas vezes afetam seriamente a qualidade de vida do paciente, complicações agudas que podem necessitar de intervenções cirúrgicas e riscos a longo prazo como evolução em câncer para retocolite ulcerativa.

Embora o início seja mais comum na terceira década de vida, mais de um terço dos casos de DII são diagnosticados antes dos dezesseis anos, e esses pacientes mais jovens, especialmente com doença de Crohn, estão aumentando nos países ocidentais. Estudos recentes no Reino Unido, Suécia e Estados Unidos relatam uma incidência de 5-7 novos casos de DII a cada ano por 100.000 indivíduos < 16 anos de idade, com uma tendência crescente nas últimas duas décadas.

A morbidade relacionada à DII causa preocupação especial nos casos de início na infância, uma vez que a doença pode comprometer o desenvolvimento estatural e ponderal. Isso é ainda pior em pacientes com mau controle da doença, que precisam de tratamento com esteróides em vários cursos e/ou por um longo período de tempo.

Existem vários medicamentos e tratamentos disponíveis para o manejo da DII, mas alguns pacientes, durante o curso da doença, tornam-se resistentes ao tratamento convencional ou desenvolvem efeitos adversos graves aos medicamentos imunossupressores.

Um desafio particular é representado por aqueles pacientes (especialmente crianças) que não respondem ao tratamento convencional, ou são dependentes de esteróides, ou sofrem de efeitos colaterais graves do uso de esteróides.

A talidomida foi comercializada pela primeira vez no início dos anos 1960 como uma droga sedativa e, infelizmente, ganhou notoriedade por causa de seu efeito teratogênico. Após alguns anos dessa tragédia, a talidomida foi redescoberta tanto como imunomodulador quanto como anti-inflamatório, com propriedades anti-fator de necrose tumoral-alfa.

A talidomida está agora aprovada para o tratamento de mieloma múltiplo e eritema nodoso leprorum. Também foi testado, com efeitos benéficos, em uma variedade de doenças inflamatórias, especialmente as que envolvem a pele e as mucosas: estomatite aftosa recorrente, úlceras orais e esofágicas no HIV, úlceras orais e genitais e sintomas intestinais na síndrome de Behçet, enxerto versus doença do hospedeiro, manifestações cutâneas no lúpus eritematoso sistêmico, sarcoidose e tuberculose. Nessas doenças, principalmente nos casos resistentes aos tratamentos convencionais, a talidomida parece ter um papel promissor como opção terapêutica secundária.

A segurança e eficácia da talidomida na DII foram recentemente avaliadas em vários estudos abertos em adultos e crianças, alguns dos quais com acompanhamento de longo prazo. Um total de aproximadamente 200 pacientes com DII resistente ou dependente de esteroides foram tratados com talidomida. No geral, a droga foi eficaz na indução de remissão clínica em 20-70% dos pacientes (média de 40%). 60-100% dos pacientes (média de 70%) tiveram alguma resposta clínica. A redução gradual dos esteróides foi possível em 60-100% dos casos.

O efeito colateral mais frequente da talidomida em casos de DII foi a neuropatia, relatada principalmente como dose-dependente cumulativa. Outros possíveis efeitos colaterais são constipação, sedação, dermatite, alteração do humor, vertigem, cefaléia, hipertensão, alterações hormonais.

Na experiência de nosso centro, a talidomida foi eficaz em alcançar a remissão clínica em várias crianças, adolescentes e adultos jovens com DII intratável. De 1998 a 2004, vinte e oito pacientes com DII moderada a grave refratária (19 DC, 9 UC) receberam talidomida 1,5-2,5 mg/kg/dia. A remissão foi alcançada com talidomida em 21 de 28 (75%) pacientes (17 com DC, 4 com UC). A duração média da remissão foi de 34,5 meses. Dezesseis dos 20 (80%) pacientes suspenderam os esteróides. Neuropatia reversível ocorreu em sete dos 28 (25%) pacientes, mas apenas com doses cumulativas superiores a 28 g. Outros efeitos colaterais que requereram a suspensão da talidomida foram vertigem/sonolência (um caso) e agitação/alucinações (um caso).

O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia da terapia com talidomida em crianças, adolescentes e adultos jovens com doença de Crohn (DC) refratária e colite ulcerativa (UD), com acompanhamento total de um ano.

O estudo está dividido em duas fases:

• Fase I: estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, para avaliar a eficácia da talidomida em pacientes refratários com DII, em 8 semanas.
• Fase II: estudo aberto, para avaliar a eficácia e segurança da talidomida em pacientes respondedores à talidomida na Fase I, com acompanhamento total de um ano.

A análise será estratificada para doença de Crohn e colite ulcerativa. Dadas as hipóteses de que a talidomida será eficaz na indução de remissão clínica em 8 semanas em 60% dos pacientes com doença de Crohn e 55% dos pacientes com colite ulcerosa, em comparação com 20% dos pacientes com placebo, com uma significância de 0,05% e uma poder de 80%, o tamanho amostral necessário estimado é de 124 pacientes.