Thalidomid i pædiatriske inflammatoriske tarmsygdomme. (TALIBDP)

Inflammatoriske tarmsygdomme (IBD) er særligt invaliderende. De præsenterer kronisk-tilbagevendende symptomer, som ofte alvorligt påvirker patientens livskvalitet, akutte komplikationer, som kan kræve kirurgiske indgreb og langsigtede risici som udvikling i cancer for colitis ulcerosa.

Selvom debut er mest almindeligt i det tredje årti af livet, diagnosticeres mere end en tredjedel af IBD-tilfældene før de seksten år, og disse yngre patienter, især med Crohns sygdom, er stigende i vestlige lande. Nylige undersøgelser i Storbritannien, Sverige og USA rapporterer en forekomst på 5-7 nye tilfælde af IBD hvert år pr. 100.000 forsøgspersoner < 16 år, med en stigende tendens over de sidste to årtier.

IBD-relateret sygelighed giver anledning til særlig bekymring i tilfælde af debut i barndommen, da sygdommen kan kompromittere højde- og vægtudvikling. Dette forværres endda hos patienter med dårlig sygdomskontrol, som har behov for steroidbehandling i flere forløb og/eller i længere tid.

Der findes forskellige lægemidler og behandlinger til håndtering af IBD, men nogle patienter bliver i løbet af sygdommen resistente over for konventionel behandling eller udvikler alvorlige bivirkninger af immunsuppressive lægemidler.

En særlig udfordring er repræsenteret af de patienter (især børn), som ikke reagerer på konventionel behandling, eller er steroidafhængige eller lider af alvorlige bivirkninger ved brug af steroider.

Thalidomid blev først markedsført i begyndelsen af ​​1960'erne som et beroligende lægemiddel og vandt desværre kendt på grund af dets teratogene virkning. Efter få år efter denne tragedie blev thalidomid genopdaget både som en immunmodulator og som et antiinflammatorisk lægemiddel med anti-tumornekrosefaktor-alfa egenskaber.

Thalidomide er nu godkendt til behandling af myelomatose og erythema nodosum leprorum. Det er også blevet testet, med gavnlige virkninger, i en række forskellige inflammatoriske sygdomme, især dem, der involverer hud og slimhinder: tilbagevendende aftøs stomatitis, orale og esophageale sår ved HIV, orale og genitale sår og tarmsymptomer ved Behcets syndrom, graft versus. værtssygdom, hudmanifestationer ved systemisk lupus erythematosus, sarkoidose og tuberkulose. I disse sygdomme, især i de tilfælde, der er resistente over for konventionelle behandlinger, synes thalidomid at spille en lovende rolle som en sekundær terapeutisk mulighed.

Sikkerheden og effekten af ​​thalidomid ved IBD er for nylig blevet evalueret i adskillige åbne undersøgelser både voksne og børn, hvoraf nogle med en langsigtet opfølgning. I alt ca. 200 patienter med steroid-resistent eller steroid-afhængig IBD blev behandlet med thalidomid. Samlet set var lægemidlet effektivt til at inducere klinisk remission hos 20-70 % af patienterne (gennemsnit på 40 %). 60-100 % patienter (gennemsnit på 70 %) havde en vis klinisk respons. Steroid-aftrapning var mulig i 60-100% af tilfældene.

Den hyppigste bivirkning af thalidomid i IBD-tilfælde var neuropati, som hovedsageligt rapporterede som kumulativ dosisafhængig. Andre mulige bivirkninger er forstoppelse, sedation, dermatitis, humørforstyrrelser, vertigo, cephalea, hypertension, hormonelle ændringer.

Efter vores centers erfaring var thalidomid effektivt til at opnå klinisk remission hos adskillige børn, unge og unge voksne med intraktabel IBD. Fra 1998 til 2004 fik otteogtyve patienter med refraktær moderat-svær IBD (19 CD, 9 UC) thalidomid 1,5-2,5 mg/kg/dag. Remission blev opnået med thalidomid hos 21 ud af 28 (75 %) patienter (17 med CD, 4 med UC). Den gennemsnitlige varighed af remission var 34,5 måneder. Seksten ud af 20 (80%) patienter suspenderede steroider. Reversibel neuropati forekom hos syv ud af 28 (25%) patienter, men kun med kumulative doser over 28 g. Andre bivirkninger, der krævede thalidomidsuspension, var svimmelhed/somnolens (et tilfælde) og agitation/hallucinationer (et tilfælde).

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere effektiviteten af ​​thalidomidbehandling hos børn, unge og unge voksne med refraktær Crohns sygdom (CD) og colitis ulcerosa (UD), med en samlet opfølgning på et år.

Undersøgelsen er opdelt i to faser:

• Fase I: randomiseret placebokontrolleret dobbeltblindt studie, for at evaluere effektiviteten af ​​thalidomid hos refraktære IBD-patienter, efter 8 uger.
• Fase II: åbent studie, for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​thalidomid hos patienter, der responderer på thalidomid i fase I, med en samlet opfølgning på et år.

Analyse vil blive stratificeret for Crohns sygdom og colitis ulcerosa. Givet hypoteserne om, at thalidomid vil være effektivt til at inducere klinisk remission efter 8 uger hos 60 % af patienterne med Crohns sygdom og 55 % af patienterne med colitis ulcerosa sammenlignet med 20 % af patienterne med placebo, med en signifikans på 0,05 % og en effekt på 80 %, den anslåede nødvendige stikprøvestørrelse er på 124 patienter.