Thalidomide bij pediatrische inflammatoire darmziekten. (TALIBDP)

Inflammatoire darmaandoeningen (IBD) zijn bijzonder slopend. Ze vertonen chronisch terugkerende symptomen die vaak de kwaliteit van leven van de patiënt ernstig aantasten, acute complicaties waarvoor chirurgische ingrepen nodig kunnen zijn en risico's op de lange termijn als evolutie van kanker voor colitis ulcerosa.

Hoewel het begin het meest voorkomt in het derde decennium van het leven, wordt meer dan een derde van de IBD-gevallen gediagnosticeerd vóór de leeftijd van zestien, en deze jongere patiënten, vooral met de ziekte van Crohn, nemen toe in westerse landen. Recente studies in het Verenigd Koninkrijk, Zweden en de Verenigde Staten melden een incidentie van 5-7 nieuwe gevallen van IBD per jaar per 100.000 proefpersonen <16 jaar, met een stijgende trend gedurende de laatste twee decennia.

IBD-gerelateerde morbiditeit baart speciale zorgen bij gevallen die in de kindertijd zijn begonnen, aangezien de ziekte de lengte- en gewichtsontwikkeling in gevaar kan brengen. Dit wordt zelfs verergerd bij patiënten met een slechte ziektecontrole, die behandeling met steroïden in meerdere kuren en/of gedurende een lange periode nodig hebben.

Er zijn verschillende medicijnen en behandelingen beschikbaar voor de behandeling van IBD, maar sommige patiënten worden in de loop van de ziekte resistent tegen conventionele behandelingen of ontwikkelen ernstige bijwerkingen van immunosuppressiva.

Een bijzondere uitdaging wordt gevormd door die patiënten (vooral kinderen) die niet reageren op conventionele behandelingen, of die afhankelijk zijn van steroïden, of lijden aan ernstige bijwerkingen van het gebruik van steroïden.

Thalidomide werd in het begin van de jaren zestig voor het eerst op de markt gebracht als een kalmerend middel en kreeg helaas bekendheid vanwege het teratogene effect. Enkele jaren na deze tragedie werd thalidomide herontdekt, zowel als immunomodulator als als ontstekingsremmend medicijn, met antitumornecrosefactor-alfa-eigenschappen.

Thalidomide is nu goedgekeurd voor de behandeling van multipel myeloom en erythema nodosum leprorum. Het is ook getest, met gunstige effecten, bij een verscheidenheid aan ontstekingsziekten, vooral die waarbij de huid en slijmvliezen betrokken zijn: terugkerende afteuze stomatitis, orale en slokdarmzweren bij hiv, orale en genitale zweren en darmsymptomen bij het syndroom van Behcet, graft-versus gastheerziekte, huidverschijnselen bij systemische lupus erythematosus, sarcoïdose en tuberculose. Bij deze ziekten, vooral in die gevallen die resistent zijn tegen conventionele behandelingen, lijkt thalidomide een veelbelovende rol te spelen als secundaire therapeutische optie.

De veiligheid en werkzaamheid van thalidomide bij IBD is onlangs geëvalueerd in verschillende open-label onderzoeken bij zowel volwassenen als kinderen, waarvan sommige met een langdurige follow-up. In totaal werden ongeveer 200 patiënten met steroïde-resistente of steroïde-afhankelijke IBD behandeld met thalidomide. Over het algemeen was het medicijn effectief in het induceren van klinische remissie bij 20-70% van de patiënten (gemiddeld 40%). 60-100% van de patiënten (gemiddeld 70%) had enige klinische respons. Steroid-tapering was mogelijk in 60-100% van de gevallen.

De meest voorkomende bijwerking van thalidomide bij IBD-gevallen was neuropathie, die voornamelijk werd gemeld als cumulatief dosisafhankelijk. Andere mogelijke bijwerkingen zijn constipatie, sedatie, dermatitis, stemmingsstoornissen, duizeligheid, cephalea, hypertensie, hormonale veranderingen.

In de ervaring van ons centrum was thalidomide effectief in het bereiken van klinische remissie bij verschillende kinderen, adolescenten en jonge volwassenen met hardnekkige IBD. Van 1998 tot 2004 kregen 28 patiënten met refractaire matige tot ernstige IBD (19 CD, 9 UC) thalidomide 1,5-2,5 mg/kg/dag. Remissie werd bereikt met thalidomide bij 21 van de 28 (75%) patiënten (17 met CD, 4 met UC). De gemiddelde duur van remissie was 34,5 maanden. Zestien van de 20 (80%) patiënten schortten steroïden op. Reversibele neuropathie trad op bij zeven van de 28 (25%) patiënten, maar alleen bij cumulatieve doses van meer dan 28 g. Andere bijwerkingen waarvoor thalidomidesuspensie nodig was, waren duizeligheid/slaperigheid (één geval) en agitatie/hallucinaties (één geval).

Het doel van deze studie is het evalueren van de werkzaamheid van thalidomidetherapie bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen met refractaire ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UD), met een totale follow-up van één jaar.

Het onderzoek is opgedeeld in twee fasen:

• Fase I: gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie om de werkzaamheid van thalidomide bij refractaire IBD-patiënten na 8 weken te evalueren.
• Fase II: open-label studie om de werkzaamheid en veiligheid van thalidomide te evalueren bij patiënten die reageerden op thalidomide in fase I, met een totale follow-up van één jaar.

De analyse zal worden gestratificeerd voor de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Gezien de hypothesen dat thalidomide effectief zal zijn bij het induceren van klinische remissie na 8 weken bij 60% van de patiënten met de ziekte van Crohn en 55% van de patiënten met colitis ulcerosa, vergeleken met 20% van de patiënten met placebo, met een significantie van 0,05% en een power van 80%, de geschatte benodigde steekproefomvang is 124 patiënten.