Talidomid vid pediatriska inflammatoriska tarmsjukdomar. (TALIBDP)

Inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD) är särskilt försvagande. De uppvisar kroniskt återkommande symtom som ofta allvarligt påverkar patientens livskvalitet, akuta komplikationer som kan behöva kirurgiska ingrepp och långsiktiga risker som evolution i cancer för ulcerös kolit.

Även om debuten är vanligast under det tredje decenniet av livet, diagnostiseras mer än en tredjedel av IBD-fallen före sexton års ålder, och dessa yngre patienter, särskilt med Crohns sjukdom, ökar i västvärlden. Nyligen genomförda studier i Storbritannien, Sverige och USA rapporterar en incidens av 5-7 nya fall av IBD varje år per 100 000 försökspersoner < 16 år, med en ökande trend under de senaste två decennierna.

IBD-relaterad sjuklighet orsakar särskild oro i barndomsdebut, eftersom sjukdomen kan äventyra höjd- och viktutveckling. Detta förvärras till och med hos patienter med dålig sjukdomskontroll, som behöver steroidbehandling i flera kurer och/eller under lång tid.

Det finns olika läkemedel och behandlingar tillgängliga för behandling av IBD, men vissa patienter blir under sjukdomsförloppet resistenta mot konventionell behandling eller utvecklar allvarliga biverkningar av immunsuppressiva läkemedel.

En särskild utmaning representeras av de patienter (särskilt barn) som inte svarar på konventionell behandling, eller som är steroidberoende eller lider av allvarliga biverkningar från användning av steroider.

Talidomid marknadsfördes först i början av 1960-talet som ett lugnande läkemedel och blev tyvärr känt på grund av dess teratogena effekt. Efter några år från denna tragedi, återupptäcktes talidomid både som en immunmodulator och som ett antiinflammatoriskt läkemedel, med antitumörnekrosfaktor-alfa-egenskaper.

Thalidomide är nu godkänt för behandling av multipelt myelom och erythema nodosum leprorum. Det har också testats, med gynnsamma effekter, vid en mängd olika inflammatoriska sjukdomar, särskilt de som involverar hud och slemhinnor: återkommande aftös stomatit, mun- och matstrupssår vid HIV, mun- och könssår och tarmsymtom vid Behcets syndrom, transplantat kontra transplantat värdsjukdom, hudmanifestationer vid systemisk lupus erythematosus, sarkoidos och tuberkulos. Vid dessa sjukdomar, särskilt i de fall som är resistenta mot konventionella behandlingar, verkar talidomid ha en lovande roll som ett sekundärt terapeutiskt alternativ.

Säkerheten och effekten av talidomid vid IBD har nyligen utvärderats i flera öppna studier både vuxna och barn, varav några med en långtidsuppföljning. Totalt behandlades cirka 200 patienter med steroidresistent eller steroidberoende IBD med talidomid. Sammantaget var läkemedlet effektivt för att inducera klinisk remission hos 20-70 % av patienterna (i genomsnitt 40 %). 60-100 % patienter (i genomsnitt 70 %) hade något kliniskt svar. Steroidnedskärning var möjlig i 60-100 % av fallen.

Den vanligaste biverkningen av talidomid i IBD-fall var neuropati, som huvudsakligen rapporterades som kumulativt dosberoende. Andra möjliga biverkningar är förstoppning, sedering, dermatit, humörstörningar, svindel, cephalea, högt blodtryck, hormonella förändringar.

Enligt vårt centers erfarenhet var talidomid effektivt för att uppnå klinisk remission hos flera barn, ungdomar och unga vuxna med svårbehandlad IBD. Från 1998 till 2004 fick tjugoåtta patienter med refraktär måttlig-svår IBD (19 CD, 9 UC) talidomid 1,5-2,5 mg/kg/dag. Remission uppnåddes med talidomid hos 21 av 28 (75 %) patienter (17 med CD, 4 med UC). Den genomsnittliga varaktigheten av remission var 34,5 månader. Sexton av 20 (80%) patienter suspenderade steroider. Reversibel neuropati inträffade hos sju av 28 (25 %) patienter, men endast med kumulativa doser över 28 g. Andra biverkningar som krävde talidomidsuspension var svindel/somnolens (ett fall) och agitation/hallucinationer (ett fall).

Syftet med denna studie är att utvärdera effekten av talidomidbehandling hos barn, ungdomar och unga vuxna med refraktär Crohns sjukdom (CD) och ulcerös kolit (UD), med en total uppföljning på ett år.

Studien är uppdelad i två faser:

• Fas I: randomiserad placebokontrollerad dubbelblind studie, för att utvärdera effektiviteten av talidomid hos patienter med refraktär IBD, efter 8 veckor.
• Fas II: öppen studie för att utvärdera effektivitet och säkerhet av talidomid hos patienter som svarar på talidomid i fas I, med en total uppföljning på ett år.

Analysen kommer att stratifieras för Crohns sjukdom och ulcerös kolit. Med tanke på hypoteserna att talidomid kommer att vara effektivt för att inducera klinisk remission vid 8 veckor hos 60 % av patienterna med Crohns sjukdom och 55 % av patienterna med ulcerös kolit, jämfört med 20 % av patienterna med placebo, med en signifikans på 0,05 % och en effekt på 80 %, beräknad nödvändig urvalsstorlek är 124 patienter.