Une étude de phase 1 à dose croissante dans les tumeurs solides avancées, les lymphomes ou le myélome multiple (P05538)

Critère d'intégration:

• Diagnostic d'une tumeur maligne solide avancée ou d'un lymphome (lymphome non hodgkinien ou hodgkinien).
• Preuve histologique ou cytologique de malignité.
• Malignité avancée, métastatique ou non résécable, qui a récidivé ou progressé après un traitement standard ou un traitement standard ayant échoué ; ou pour lequel aucun traitement standard n'existe actuellement, ou pour lequel le sujet n'est pas candidat à un traitement standard ou n'est pas disposé à le faire.
• Maladie qui ne se prête actuellement pas à une intervention chirurgicale curative.
• Statut de performance ECOG de 0-1. Les sujets avec un statut de performance de 2 ne seront pris en compte qu'après discussion entre l'investigateur et le moniteur médical.
• 18 ans ou plus, de l'un ou l'autre sexe et de toute race.
• Le sujet (et/ou le parent/tuteur du sujet qui n'est pas en mesure de fournir un consentement indépendant, s'il est acceptable et approuvé par le site et/ou l'IRB du site) doit être disposé à donner un consentement éclairé écrit et être en mesure de respecter la dose et la visite des horaires.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 5 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins dont les partenaires sexuels sont en âge de procréer doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels ou d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'étude et pendant 60 jours après la dernière dose d'AV-299 (anciennement SCH 900105) . Des exemples de méthodes de contraception efficaces comprennent, mais sans s'y limiter, les contraceptifs oraux ou les méthodes à double barrière telles que le préservatif plus le spermicide ou le préservatif plus le diaphragme.
• Fonction hématologique adéquate comme en témoigne Hg ≥ 9g/dL, WBC ≥ 3000 par mm3, ANC ≥ 1500 par mm3 et numération plaquettaire ≥ 100 000 par mm3.
• Fonction hépatique adéquate comme en témoigne un taux de bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN (sauf en cas de syndrome de Gilbert connu) et

• Pour les sujets des cohortes à dose croissante et de l'évaluation de phase 1b de l'AV-299 (anciennement SCH 900105) en association avec l'erlotinib :

  -- Taux sériques d'AST/ALT ≤3 × LSN pour le laboratoire de référence

• Pour les sujets de la cohorte d'expansion de sécurité RP2D :

  • Sans métastases hépatiques connues taux sériques d'AST/ALT ≤3 × LSN pour le laboratoire de référence
  • Avec des métastases hépatiques connues, taux sériques d'AST/ALT ≤ 5 × LSN.
  • Fonction rénale adéquate comme en témoigne un taux de créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou une clairance de la créatinine calculée > 60 mL/min.
  • Fonction de coagulation adéquate comme en témoigne PTT ≤ 1,5 × LSN et INR ≤ 1,5 × LSN
  • Récupération des effets de toute intervention chirurgicale, radiothérapie ou thérapie antinéoplasique systémique antérieure.
  • Les sujets présentant des tests de la fonction hépatique anormaux (LFT) qui n'ont pas été dépistés pour l'hépatite B ou C au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription à l'étude, devront être dépistés pour l'hépatite B et C et ne pourront être inscrits que si le dépistage est négatif.

Diagnostic et principaux critères d'inclusion pour les sujets de la cohorte exploratoire myélome multiple à inclure

• Diagnostic du myélome multiple symptomatique en rechute ou réfractaire. Remarque : Pour la maladie en rechute, le sujet doit être atteint de la maladie de Parkinson après avoir atteint au moins une maladie stable pendant ≥ 1 cycle de traitement jusqu'à ≥ 1 régime antérieur. Pour la maladie réfractaire, le sujet doit avoir des preuves documentées de la maladie de Parkinson pendant ou dans les 60 jours (mesurés à partir de la fin du dernier cycle) après avoir terminé le traitement avec le dernier traitement médicamenteux anti-myélome utilisé juste avant l'entrée dans l'étude.

• Maladie mesurable évaluée par l'un des éléments suivants :

  • Protéine monoclonale sérique ≥ 1,0 g/dL par électrophorèse des protéines ;
  • > 200 mg de protéine monoclonale dans les urines lors d'une électrophorèse de 24 heures ;
  • Chaîne légère libre d'immunoglobuline sérique ≥ 10 mg/dL ET rapport anormal des chaînes légères libres d'immunoglobuline sérique kappa à lambda ; ou,
  • Plasmocytose monoclonale de la moelle osseuse ≥ 30 % (maladie évaluable). Remarque : Toutes les évaluations ci-dessus, pour lesquelles il existe des résultats mesurables lors du dépistage, seront répétées comme indiqué dans le calendrier des visites et le calendrier des évaluations, à l'exception de la plasmocytose de la moelle osseuse. La plasmocytose de la moelle osseuse sera répétée pour l'évaluation de la maladie/réponse selon le calendrier des visites et le calendrier des évaluations s'il s'agit du seul résultat mesurable lors du dépistage. Si des protéines M sériques et urinaires sont présentes, les deux doivent être suivies afin d'évaluer la réponse.
• Au moins 2 thérapies antérieures
• Statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
• 18 ans ou plus, de l'un ou l'autre sexe et de toute race.
• Le sujet (et/ou le parent/tuteur du sujet qui n'est pas en mesure de fournir un consentement indépendant, s'il est acceptable et approuvé par le site et/ou l'IRB du site) doit être disposé à donner un consentement éclairé écrit et être en mesure de respecter la dose et la visite des horaires.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 5 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins dont les partenaires sexuels sont en âge de procréer doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels ou d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'étude et pendant 60 jours après la dernière dose d'AV-299 (anciennement SCH 900105) . Des exemples de méthodes de contraception efficaces comprennent, mais sans s'y limiter, les contraceptifs oraux ou les méthodes à double barrière telles que le préservatif plus le spermicide ou le préservatif plus le diaphragme.
• Fonction hématologique adéquate comme en témoigne Hg ≥ 9g/dL, ANC ≥ 1000 par mm3 et numération plaquettaire ≥ 50 000 par mm3. Le dépistage de la numération plaquettaire doit être indépendant des transfusions de plaquettes pendant ≥ 2 semaines.
• Fonction hépatique adéquate comme en témoigne un taux de bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN (sauf en cas de syndrome de Gilbert connu) et des taux sériques d'AST et d'ALT ≤ 3 × LSN.
• Fonction rénale adéquate comme en témoigne un taux de créatinine sérique ≤ 3,0 mg/dL.
• Fonction de coagulation adéquate comme en témoigne PTT ≤ 1,5 × LSN et INR ≤ 1,5 × LSN.
• Toutes les chimiothérapies anticancéreuses antérieures, y compris la radiothérapie, l'hormonothérapie et la chirurgie, doivent avoir été interrompues ≥ 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
• Les sujets présentant des tests de la fonction hépatique anormaux (LFT) qui n'ont pas été dépistés pour l'hépatite B ou C au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription à l'étude, devront être dépistés pour l'hépatite B et C et ne pourront être inscrits que si le dépistage est négatif.
• Sujet disposé à fournir du sang et, si possible, des échantillons de moelle osseuse à des fins de recherche.

Critère d'exclusion:

• Les femmes qui allaitent, qui sont enceintes ou qui ont l'intention de devenir enceintes.
• Les sujets atteints d'une tumeur maligne primaire du SNC ou de métastases symptomatiques du SNC, à l'exception des sujets atteints de glioblastome multiforme, peuvent être inscrits dans la cohorte d'expansion de sécurité RP2D et dans l'évaluation de phase 1b de l'AV-299 (anciennement SCH 900105) en association avec l'erlotinib. Les sujets avec des métastases cérébrales traitées qui sont restées stables pendant au moins 3 mois sans stéroïdes sont autorisés. Les sujets présentant des signes ou des symptômes ou des antécédents de métastases cérébrales doivent subir une tomodensitométrie ou une IRM du cerveau dans le mois précédant la première dose du médicament à l'étude. Les sujets présentant une compression de la moelle épinière ou des racines nerveuses qui ont terminé le traitement au moins 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude et qui sont stables sans traitement stéroïdien pendant au moins 1 semaine avant la première dose du médicament à l'étude sont autorisés. Les sujets présentant des métastases leptoméningées ne sont pas autorisés.
• Hématologies malignes autres que le lymphome
• L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant l'administration du médicament à l'étude :

Infarctus du myocarde (IM), angine de poitrine grave/instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou trouble convulsif.

• Infection active grave et/ou symptomatique dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les sujets qui ont une infection asymptomatique ou bénigne et qui suivent une cure courte d'antibiotiques (c.-à-d., infection urinaire, bronchite) peuvent être admis après discussion avec le moniteur médical.
• Intervalle QTc de base comme suit selon la formule de Bazett : Femmes > 470 msec ; Mâles > 450 msec.
• Toxicité médicamenteuse persistante, non résolue CTCAE v3.0 de grade 2 ou supérieur (sauf alopécie, dysfonction érectile, bouffées de chaleur et diminution de la libido) associée à un traitement antérieur.
• Récupération inadéquate de toute intervention chirurgicale antérieure ou intervention chirurgicale majeure effectuée dans les 4 semaines précédant l'administration de la première dose ou intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Toute autre condition médicale ou psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec la participation du sujet à l'essai ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'essai.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou affection maligne connue liée au VIH.
• Hépatite active connue B ou C.
• Hypersensibilité connue à l'un des composants de l'AV-299 (anciennement SCH 900105).
• Radiothérapie dans les 3 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
• Incapacité à se conformer aux exigences du protocole ou à participer à toute autre étude clinique.
• Tous les médicaments répertoriés dans le tableau "Médicaments interdits".
• Abus actif d'alcool.
• Greffe de cellules souches / moelle osseuse dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude.

Critères d'exclusion supplémentaires pour les sujets inscrits à l'évaluation de phase 1b de l'AV-299 (anciennement SCH 900105) en association avec l'erlotinib :

• Incapacité à prendre des médicaments par voie orale
• Diarrhée de grade 2 ou plus au départ, ou maladie intestinale inflammatoire
• Tout trouble gastro-intestinal pouvant interférer avec l'absorption de médicaments oraux
• Apparition aiguë de symptômes pulmonaires nouveaux ou progressifs, tels que dyspnée, toux ou fièvre dans les 4 semaines précédant le premier traitement à l'étude, ou diagnostic de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)

Exclusion pour la cohorte exploratoire myélome multiple

• Les femmes qui allaitent, qui sont enceintes ou qui ont l'intention de devenir enceintes.
• Malignité active de toute nature nécessitant ou susceptible de nécessiter un traitement dans les 12 prochains mois, à l'exception du cancer basocellulaire de la peau, du cancer du col de l'utérus in situ, du cancer du sein in situ et du cancer asymptomatique de la prostate.
• L'un des éléments suivants avant la première dose du médicament à l'étude : POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéines monoclonales et changements cutanés), leucémie à plasmocytes, macroglobulinémie de Waldenström.
• L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant l'administration du médicament à l'étude :

Infarctus du myocarde (IM), angine de poitrine grave/instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou trouble convulsif.

• Infection active grave et/ou symptomatique dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les sujets qui ont une infection asymptomatique ou bénigne et qui suivent une cure courte d'antibiotiques (c.-à-d., infection urinaire, bronchite) peuvent être admis après discussion avec le moniteur médical.
• Intervalle QTc de base comme suit selon la formule de Bazett : Femmes > 470 msec ; Mâles > 450 msec.
• Toxicité médicamenteuse persistante, non résolue CTCAE v3.0 de grade 2 ou supérieur (sauf alopécie, dysfonction érectile, bouffées de chaleur et diminution de la libido) associée à un traitement antérieur.
• Récupération inadéquate de toute intervention chirurgicale antérieure ou intervention chirurgicale majeure effectuée dans les 4 semaines précédant l'administration de la première dose ou intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Toute autre condition médicale ou psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec la participation du sujet à l'essai ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'essai.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou affection maligne connue liée au VIH.
• Hépatite active connue B ou C.
• Hypersensibilité connue à l'un des composants de l'AV-299 (anciennement SCH 900105).
• Radiothérapie dans les 3 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude, sauf lorsqu'elle est utilisée comme traitement palliatif pour le contrôle de la douleur.
• Incapacité à se conformer aux exigences du protocole ou à participer à toute autre étude clinique.
• Tous les médicaments répertoriés dans le tableau "Médicaments interdits".
• Abus actif d'alcool.
• Traitements stéroïdiens d'entretien de > 20 mg/jour de prednisone, > 4 mg/jour de dexaméthasone, > 80 mg/jour d'hydrocortisone, ou équivalent.

REMARQUE : Les thérapies stéroïdiennes d'entretien de ≤ 20 mg/jour de prednisone, ≤ 4 mg/jour de dexaméthasone, ≤ 80 mg/jour d'hydrocortisone ou équivalent sont autorisées à condition que le sujet reçoive une dose stable pendant au moins 2 semaines avant la première dose de médicament à l'étude ou la dose n'a pas été ajustée à la hausse dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.

• Traitement antérieur impliquant un anticorps anti-HGF ou un inhibiteur à petite molécule c-Met.
• Greffe allogénique de cellules souches/moelle osseuse dans les 12 mois suivant la première dose du médicament à l'étude.