Un estudio de fase 1 de escalada de dosis en tumores sólidos avanzados, linfomas o mieloma múltiple (P05538)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de una neoplasia maligna de tumor sólido avanzado o linfoma (linfoma no Hodgkin o linfoma de Hodgkin).
• Evidencia histológica o citológica de malignidad.
• Neoplasia maligna avanzada, metastásica o irresecable, que recidivó o progresó después de la terapia estándar o la terapia estándar fallida; o para los que actualmente no existe una terapia estándar, o para los cuales el sujeto no es candidato o no está dispuesto a someterse a una terapia estándar.
• Enfermedad que actualmente no es susceptible de intervención quirúrgica curativa.
• Estado funcional ECOG de 0-1. Los sujetos con un estado funcional de 2 se considerarán solo después de la discusión entre el investigador y el monitor médico.
• 18 años o más, de cualquier sexo y de cualquier raza.
• El sujeto (y/o padre/tutor del sujeto que de otro modo no puede dar su consentimiento independiente, si es aceptable y aprobado por el sitio y/o el IRB del sitio) debe estar dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y ser capaz de cumplir con la dosis y la visita. horarios.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres cuyas parejas sexuales sean fértiles deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante 60 días después de la última dosis de AV-299 (anteriormente SCH 900105) . Los ejemplos de métodos anticonceptivos efectivos incluyen, entre otros, anticonceptivos orales o métodos de doble barrera, como condón más espermicida o condón más diafragma.
• Función hematológica adecuada evidenciada por Hg ≥ 9 g/dL, WBC ≥ 3000 por mm3, ANC ≥ 1500 por mm3 y recuento de plaquetas ≥ 100 000 por mm3.
• Función hepática adecuada evidenciada por un nivel de bilirrubina sérica ≤1.5 × ULN (excepto con el Síndrome de Gilbert conocido) y

• Para sujetos en las cohortes de escalada de dosis y la evaluación de Fase 1b de AV-299 (anteriormente SCH 900105) en combinación con erlotinib:

  -- Niveles séricos de AST/ALT ≤3 × ULN para el laboratorio de referencia

• Para sujetos en la cohorte de expansión de seguridad RP2D:

  • Sin metástasis hepática conocida Niveles séricos de AST/ALT ≤3 × ULN para el laboratorio de referencia
  • Con metástasis hepática conocida, niveles séricos de AST/ALT ≤5 × LSN.
  • Función renal adecuada evidenciada por un nivel de creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o un aclaramiento de creatinina calculado > 60 ml/min.
  • Función de coagulación adecuada evidenciada por PTT ≤ 1,5 × ULN e INR ≤ 1,5 × ULN
  • Recuperación de los efectos de cualquier cirugía previa, radioterapia o terapia antineoplásica sistémica.
  • Los sujetos con pruebas de función hepática anormales (LFT, por sus siglas en inglés) que no hayan sido examinados para detectar hepatitis B o C en los últimos 6 meses antes de la inscripción en el estudio, deberán someterse a exámenes de detección de hepatitis B y C y solo podrán inscribirse si el examen es negativo.

Diagnóstico y criterios principales para la inclusión de los sujetos de la cohorte exploratoria de mieloma múltiple que se incluirán

• Diagnóstico de mieloma múltiple sintomático en recaída o refractario. Nota: Para la enfermedad recidivante, el sujeto debe tener EP después de haber logrado al menos una enfermedad estable durante ≥ 1 ciclo de tratamiento a ≥ 1 régimen anterior. Para la enfermedad refractaria, el sujeto debe tener evidencia documentada de EP durante o dentro de los 60 días (medidos desde el final del último ciclo) de completar el tratamiento con el último régimen de medicamentos contra el mieloma utilizado justo antes del ingreso al estudio.

• Enfermedad medible evaluada por uno de los siguientes:

  • Proteína monoclonal sérica ≥ 1,0 g/dl por electroforesis de proteínas;
  • > 200 mg de proteína monoclonal en la orina en electroforesis de 24 horas;
  • Cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica ≥ 10 mg/dL Y proporción anormal de cadena ligera libre kappa a lambda de inmunoglobulina sérica; o,
  • Plasmacitosis monoclonal de médula ósea ≥ 30% (enfermedad evaluable). Nota: Todas las evaluaciones anteriores, para las cuales hay resultados medibles en la selección, se repetirán como se indica en el programa de visitas y el programa de evaluaciones, con la excepción de la plasmocitosis de médula ósea. La plasmocitosis de la médula ósea se repetirá para la evaluación de la enfermedad/respuesta de acuerdo con el programa de visitas y el programa de evaluaciones si es el único resultado medible en la selección. Si están presentes proteínas M tanto en suero como en orina, ambas deben ser seguidas para evaluar la respuesta.
• Al menos 2 terapias previas
• Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.
• 18 años o más, de cualquier sexo y de cualquier raza.
• El sujeto (y/o padre/tutor del sujeto que de otro modo no puede dar su consentimiento independiente, si es aceptable y aprobado por el sitio y/o el IRB del sitio) debe estar dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y ser capaz de cumplir con la dosis y la visita. horarios.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres cuyas parejas sexuales sean fértiles deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante 60 días después de la última dosis de AV-299 (anteriormente SCH 900105) . Los ejemplos de métodos anticonceptivos efectivos incluyen, entre otros, anticonceptivos orales o métodos de doble barrera, como condón más espermicida o condón más diafragma.
• Función hematológica adecuada evidenciada por Hg ≥ 9 g/dL, ANC ≥ 1000 por mm3 y recuento de plaquetas ≥ 50 000 por mm3. El recuento de plaquetas de detección debe ser independiente de las transfusiones de plaquetas durante ≥ 2 semanas.
• Función hepática adecuada evidenciada por un nivel de bilirrubina sérica ≤ 1,5 × ULN (excepto con el síndrome de Gilbert conocido) y niveles séricos de AST y ALT ≤ 3 × ULN.
• Función renal adecuada evidenciada por un nivel de creatinina sérica ≤ 3,0 mg/dl.
• Función de coagulación adecuada evidenciada por PTT ≤ 1,5 × ULN e INR ≤ 1,5 × ULN.
• Toda la quimioterapia previa contra el cáncer, incluida la radiación, la terapia hormonal y la cirugía, debe haberse interrumpido ≥ 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Los sujetos con pruebas de función hepática anormales (LFT, por sus siglas en inglés) que no hayan sido examinados para detectar hepatitis B o C en los últimos 6 meses antes de la inscripción en el estudio, deberán someterse a exámenes de detección de hepatitis B y C y solo podrán inscribirse si el examen es negativo.
• Sujeto dispuesto a proporcionar sangre y, si es factible, muestras de médula ósea con fines de investigación.

Criterio de exclusión:

• Mujeres que están amamantando, embarazadas o que intentan quedar embarazadas.
• Sujetos con neoplasia maligna primaria del SNC o metástasis sintomáticas del SNC, con la excepción de que los sujetos con glioblastoma multiforme pueden inscribirse en la cohorte de expansión de seguridad RP2D y en la evaluación de fase 1b de AV-299 (anteriormente SCH 900105) en combinación con erlotinib. Se permiten sujetos con metástasis cerebrales tratadas que se han mantenido estables durante al menos 3 meses sin esteroides. Los sujetos con signos o síntomas o antecedentes de metástasis cerebrales deben someterse a una tomografía computarizada o resonancia magnética del cerebro dentro de 1 mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se permiten sujetos con compresión de la médula espinal o de la raíz nerviosa que hayan completado el tratamiento al menos 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio y estén estables sin tratamiento con esteroides durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio. No se permiten sujetos con metástasis leptomeníngeas.
• Neoplasias malignas hematológicas distintas del linfoma
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio:

Infarto de miocardio (IM), angina de pecho grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o trastorno convulsivo.

• Infección activa grave y/o sintomática en los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los sujetos que tienen una infección asintomática o leve y que toman un ciclo corto de antibióticos (es decir, ITU, bronquitis) pueden ser admitidos después de hablar con el monitor médico.
• Intervalo QTc de referencia según la fórmula de Bazett: Mujeres > 470 mseg; Hombres > 450 mseg.
• Toxicidad relacionada con el fármaco (excepto alopecia, disfunción eréctil, sofocos y disminución de la libido) persistente y no resuelta CTCAE v3.0 Grado 2 o superior asociada con el tratamiento previo.
• Recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico previo o procedimiento quirúrgico mayor realizado dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis o cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier otra condición médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, pueda interferir con la participación del sujeto en el ensayo o interferir con la interpretación de los resultados del ensayo.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o una neoplasia maligna conocida relacionada con el VIH.
• Hepatitis B o C activa conocida.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de AV-299 (anteriormente SCH 900105).
• Radioterapia en las 3 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
• Incapacidad para cumplir con los requisitos del protocolo o participación en cualquier otro estudio clínico.
• Cualquier medicamento enumerado en la tabla de "Medicamentos prohibidos".
• Abuso activo de alcohol.
• Trasplante de células madre/médula ósea dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión adicionales para sujetos inscritos en la evaluación de fase 1b de AV-299 (anteriormente SCH 900105) en combinación con erlotinib:

• Incapacidad para tomar medicamentos orales.
• Diarrea de grado 2 o superior al inicio del estudio o enfermedad inflamatoria intestinal
• Cualquier trastorno gastrointestinal que pueda interferir con la absorción de medicamentos orales.
• Inicio agudo de síntomas pulmonares nuevos o progresivos, como disnea, tos o fiebre dentro de las 4 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio, o diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

Exclusión para la cohorte exploratoria de mieloma múltiple

• Mujeres que están amamantando, embarazadas o que intentan quedar embarazadas.
• Neoplasia maligna activa de cualquier tipo que requiera o pueda requerir tratamiento dentro de los próximos 12 meses, con la excepción del cáncer de piel de células basales, el cáncer de cuello uterino in situ, el cáncer de mama in situ y el cáncer de próstata asintomático.
• Cualquiera de los siguientes antes de la primera dosis del fármaco del estudio: POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel), leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenstrom.
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio:

Infarto de miocardio (IM), angina de pecho grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o trastorno convulsivo.

• Infección activa grave y/o sintomática en los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los sujetos que tienen una infección asintomática o leve y que toman un ciclo corto de antibióticos (es decir, ITU, bronquitis) pueden ser admitidos después de hablar con el monitor médico.
• Intervalo QTc de referencia según la fórmula de Bazett: Mujeres > 470 mseg; Hombres > 450 mseg.
• Toxicidad relacionada con el fármaco (excepto alopecia, disfunción eréctil, sofocos y disminución de la libido) persistente y no resuelta CTCAE v3.0 Grado 2 o superior asociada con el tratamiento previo.
• Recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico previo o procedimiento quirúrgico mayor realizado dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis o cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier otra condición médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, pueda interferir con la participación del sujeto en el ensayo o interferir con la interpretación de los resultados del ensayo.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o una neoplasia maligna conocida relacionada con el VIH.
• Hepatitis B o C activa conocida.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de AV-299 (anteriormente SCH 900105).
• Radioterapia en las 3 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, excepto cuando se utilice como tratamiento paliativo para el control del dolor.
• Incapacidad para cumplir con los requisitos del protocolo o participación en cualquier otro estudio clínico.
• Cualquier medicamento enumerado en la tabla de "Medicamentos prohibidos".
• Abuso activo de alcohol.
• Terapias de mantenimiento con esteroides de > 20 mg/día de prednisona, > 4 mg/día de dexametasona, > 80 mg/día de hidrocortisona o equivalente.

NOTA: Se permiten las terapias con esteroides de mantenimiento de ≤ 20 mg/día de prednisona, ≤ 4 mg/día de dexametasona, ≤ 80 mg/día de hidrocortisona o equivalente siempre que el sujeto esté en una dosis estable durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis de fármaco del estudio o la dosis no se ha ajustado al alza en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

• Terapia previa con anticuerpos anti-HGF o inhibidores de moléculas pequeñas de c-Met.
• Trasplante alogénico de células madre/médula ósea dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.