Фаза 1 исследования повышения дозы при запущенных солидных опухолях, лимфомах или множественной миеломе (P05538)

Критерии включения:

• Диагностика запущенной солидной злокачественной опухоли или лимфомы (неходжкинской или лимфомы Ходжкина).
• Гистологические или цитологические признаки злокачественности.
• Злокачественное новообразование на поздних стадиях, метастатическое или нерезектабельное, которое рецидивировало или прогрессировало после стандартной терапии или неэффективной стандартной терапии; или для которого в настоящее время не существует стандартной терапии, или для которого субъект не является кандидатом или не желает проходить стандартную терапию.
• Заболевание, которое в настоящее время не поддается лечебному хирургическому вмешательству.
• Статус производительности ECOG 0-1. Субъекты с рабочим статусом 2 будут рассматриваться только после обсуждения между исследователем и медицинским наблюдателем.
• 18 лет и старше, любого пола и любой расы.
• Субъект (и/или родитель/опекун субъекта, который иным образом не может дать независимое согласие, если это приемлемо и одобрено центром и/или IRB центра) должен быть готов дать письменное информированное согласие и быть в состоянии придерживаться дозы и посещения. расписания.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 5 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты женского пола детородного возраста и субъекты мужского пола, половые партнеры которых имеют детородный потенциал, должны согласиться воздерживаться от половых контактов или использовать эффективный метод контрацепции во время исследования и в течение 60 дней после последней дозы AV-299 (ранее SCH 900105). . Примеры эффективных методов контрацепции включают, но не ограничиваются ими, оральные контрацептивы или методы двойного барьера, такие как презерватив плюс спермицид или презерватив плюс диафрагма.
• Адекватная гематологическая функция, о чем свидетельствуют Hg ≥ 9 г/дл, лейкоциты ≥ 3000 на мм3, ANC ≥ 1500 на мм3 и количество тромбоцитов ≥ 100 000 на мм3.
• Адекватная функция печени, о чем свидетельствует уровень билирубина в сыворотке ≤1,5 ​​× ВГН (за исключением известного синдрома Жильбера) и

• Для субъектов в когортах повышения дозы и оценки фазы 1b AV-299 (ранее SCH 900105) в комбинации с эрлотинибом:

  -- Уровни АСТ/АЛТ в сыворотке ≤3 × ВГН для эталонной лаборатории

• Для субъектов в когорте расширения безопасности RP2D:

  • Без известных метастазов в печени Уровни АСТ/АЛТ в сыворотке ≤3 × ВГН для референс-лаборатории
  • При известных метастазах в печень уровни АСТ/АЛТ в сыворотке ≤5 × ВГН.
  • Адекватная функция почек, о чем свидетельствует уровень креатинина в сыворотке ≤ 1,5 × ВГН или расчетный клиренс креатинина > 60 мл/мин.
  • Адекватная функция свертывания, о чем свидетельствуют АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН и МНО ≤ 1,5 × ВГН.
  • Восстановление после последствий любого предшествующего хирургического вмешательства, лучевой терапии или системной противоопухолевой терапии.
  • Субъекты с аномальными функциональными тестами печени (LFT), которые не проходили скрининг на гепатит B или C в течение последних 6 месяцев до включения в исследование, должны пройти скрининг на гепатит B и C и могут быть зачислены только в случае отрицательного результата скрининга.

Диагноз и основные критерии включения субъектов исследовательской когорты с множественной миеломой, подлежащих включению

• Диагноз симптоматической рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы. Примечание. В случае рецидива заболевания субъект должен иметь БП после достижения по крайней мере стабильного заболевания в течение ≥ 1 цикла лечения до ≥ 1 предшествующего режима. В случае рефрактерного заболевания у субъекта должны быть документально подтвержденные признаки болезни Паркинсона во время или в течение 60 дней (отсчитываемых от конца последнего цикла) после завершения лечения последней схемой лечения миеломными препаратами, использовавшейся непосредственно перед включением в исследование.

• Измеримое заболевание, оцениваемое по одному из следующих критериев:

  • Моноклональный белок сыворотки ≥ 1,0 г/дл по данным белкового электрофореза;
  • > 200 мг моноклонального белка в моче при 24-часовом электрофорезе;
  • Свободная легкая цепь иммуноглобулина в сыворотке ≥ 10 мг/дл И аномальное соотношение свободных легких цепей иммуноглобулина каппа и лямбда в сыворотке; или,
  • Моноклональный плазмоцитоз костного мозга ≥ 30% (заболевание, поддающееся оценке). Примечание: Все вышеперечисленные оценки, для которых есть измеримые результаты при скрининге, будут повторяться, как указано в графике посещений и графике оценок, за исключением плазмоцитоза костного мозга. Плазмоцитоз костного мозга будет повторяться для оценки заболевания/ответа в соответствии с графиком посещений и графиком оценок, если это единственный измеримый результат при скрининге. Если присутствуют М-белки как в сыворотке, так и в моче, необходимо следить за обоими, чтобы оценить ответ.
• Минимум 2 предшествующие терапии
• Состояние производительности ECOG 0, 1 или 2.
• 18 лет и старше, любого пола и любой расы.
• Субъект (и/или родитель/опекун субъекта, который иным образом не может дать независимое согласие, если это приемлемо и одобрено центром и/или IRB центра) должен быть готов дать письменное информированное согласие и быть в состоянии придерживаться дозы и посещения. расписания.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 5 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты женского пола детородного возраста и субъекты мужского пола, половые партнеры которых имеют детородный потенциал, должны согласиться воздерживаться от половых контактов или использовать эффективный метод контрацепции во время исследования и в течение 60 дней после последней дозы AV-299 (ранее SCH 900105). . Примеры эффективных методов контрацепции включают, но не ограничиваются ими, оральные контрацептивы или методы двойного барьера, такие как презерватив плюс спермицид или презерватив плюс диафрагма.
• Адекватная гематологическая функция, о чем свидетельствуют Hg ≥ 9 г/дл, ANC ≥ 1000 на мм3 и количество тромбоцитов ≥ 50 000 на мм3. Скрининг числа тромбоцитов не должен зависеть от трансфузий тромбоцитов в течение ≥ 2 недель.
• Адекватная функция печени, о чем свидетельствует уровень билирубина в сыворотке ≤ 1,5 × ВГН (за исключением известного синдрома Жильбера) и уровни АСТ и АЛТ в сыворотке ≤ 3 × ВГН.
• Адекватная функция почек, о чем свидетельствует уровень креатинина в сыворотке ≤ 3,0 мг/дл.
• Адекватная функция свертывания, о чем свидетельствуют АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН и МНО ≤ 1,5 × ВГН.
• Вся предыдущая химиотерапия рака, включая лучевую терапию, гормональную терапию и хирургическое вмешательство, должна быть прекращена за ≥ 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты с аномальными функциональными тестами печени (LFT), которые не проходили скрининг на гепатит B или C в течение последних 6 месяцев до включения в исследование, должны пройти скрининг на гепатит B и C и могут быть зачислены только в случае отрицательного результата скрининга.
• Субъект готов сдать кровь и, если возможно, образцы костного мозга для исследовательских целей.

Критерий исключения:

• Женщины, которые кормят грудью, беременны или собираются забеременеть.
• Субъекты с первичным злокачественным новообразованием ЦНС или симптоматическими метастазами в ЦНС, за исключением субъектов с мультиформной глиобластомой, могут быть включены в группу расширения безопасности RP2D и в фазу 1b оценки AV-299 (ранее SCH 900105) в комбинации с эрлотинибом. Допускаются субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые оставались стабильными в течение как минимум 3 месяцев без стероидов. Субъекты с признаками или симптомами метастазов в головной мозг или в анамнезе должны пройти КТ или МРТ головного мозга в течение 1 месяца до первой дозы исследуемого препарата. Допускаются субъекты со сдавлением спинного мозга или нервных корешков, завершившие лечение по крайней мере за 4 недели до приема первой дозы исследуемого препарата и стабильные без лечения стероидами в течение по крайней мере 1 недели до приема первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с лептоменингеальными метастазами не допускаются.
• Гематологические злокачественные новообразования, кроме лимфомы
• Любое из следующего в течение 6 месяцев до введения исследуемого препарата:

Инфаркт миокарда (ИМ), тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака или судорожное расстройство.

• Серьезная и/или симптоматическая активная инфекция в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с бессимптомной или легкой инфекцией и принимающие короткий курс антибиотиков (например, ИМП, бронхит) могут быть допущены после обсуждения с медицинским наблюдателем.
• Базовый интервал QTc согласно формуле Базетта: женщины > 470 мс; Мужчины > 450 мсек.
• Стойкая, нерешенная токсичность CTCAE v3.0 Grade 2 или выше, связанная с приемом препарата (за исключением алопеции, эректильной дисфункции, приливов и снижения либидо), связанная с предшествующим лечением.
• Неадекватное восстановление после любой предшествующей хирургической процедуры или серьезной хирургической процедуры, проведенной в течение 4 недель до введения первой дозы, или серьезной операции в течение 3 недель до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Любое другое медицинское или психиатрическое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать участию субъекта в исследовании или помешать интерпретации результатов исследования.
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или известное злокачественное новообразование, связанное с ВИЧ.
• Известный активный гепатит В или С.
• Известная гиперчувствительность к любому из компонентов AV-299 (ранее SCH 900105).
• Лучевая терапия в течение 3 недель до первого введения исследуемого препарата.
• Невозможность соблюдения требований протокола или участия в каком-либо другом клиническом исследовании.
• Любые лекарства, перечисленные в таблице «Запрещенные лекарства».
• Активное злоупотребление алкоголем.
• Трансплантация стволовых клеток/костного мозга в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата.

Дополнительные критерии исключения для субъектов, включенных в фазу 1b оценки AV-299 (ранее SCH 900105) в комбинации с эрлотинибом:

• Невозможность принимать пероральные препараты
• Диарея 2 степени или выше на исходном уровне или воспалительное заболевание кишечника
• Любое желудочно-кишечное расстройство, которое может препятствовать всасыванию пероральных препаратов.
• Острое начало новых или прогрессирующих легочных симптомов, таких как одышка, кашель или лихорадка, в течение 4 недель до первого исследуемого лечения или диагноз интерстициального заболевания легких (ИЗЛ)

Исключение для исследовательской когорты множественной миеломы

• Женщины, которые кормят грудью, беременны или собираются забеременеть.
• Активное злокачественное новообразование любого вида, требующее или вероятно требующее лечения в течение следующих 12 месяцев, за исключением базальноклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, рака молочной железы in situ и бессимптомного рака предстательной железы.
• Любое из следующего перед введением первой дозы исследуемого препарата: POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и изменения кожи), лейкемия плазматических клеток, макроглобулинемия Вальденстрема.
• Любое из следующего в течение 6 месяцев до введения исследуемого препарата:

Инфаркт миокарда (ИМ), тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака или судорожное расстройство.

• Серьезная и/или симптоматическая активная инфекция в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с бессимптомной или легкой инфекцией и принимающие короткий курс антибиотиков (например, ИМП, бронхит) могут быть допущены после обсуждения с медицинским наблюдателем.
• Базовый интервал QTc согласно формуле Базетта: женщины > 470 мс; Мужчины > 450 мсек.
• Стойкая, нерешенная токсичность CTCAE v3.0 Grade 2 или выше, связанная с приемом препарата (за исключением алопеции, эректильной дисфункции, приливов и снижения либидо), связанная с предшествующим лечением.
• Неадекватное восстановление после любой предшествующей хирургической процедуры или серьезной хирургической процедуры, проведенной в течение 4 недель до введения первой дозы, или серьезной операции в течение 3 недель до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Любое другое медицинское или психиатрическое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать участию субъекта в исследовании или помешать интерпретации результатов исследования.
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или известное злокачественное новообразование, связанное с ВИЧ.
• Известный активный гепатит В или С.
• Известная гиперчувствительность к любому из компонентов AV-299 (ранее SCH 900105).
• Лучевая терапия в течение 3 недель до первого введения исследуемого препарата, за исключением случаев, когда она используется в качестве паллиативного лечения для контроля боли.
• Невозможность соблюдения требований протокола или участия в каком-либо другом клиническом исследовании.
• Любые лекарства, перечисленные в таблице «Запрещенные лекарства».
• Активное злоупотребление алкоголем.
• Поддерживающая стероидная терапия > 20 мг/сут преднизолона, > 4 мг/сут дексаметазона, > 80 мг/сут гидрокортизона или эквивалент.

ПРИМЕЧАНИЕ. Поддерживающая стероидная терапия ≤ 20 мг/день преднизона, ≤ 4 мг/день дексаметазона, ≤ 80 мг/день гидрокортизона или эквивалента разрешена при условии, что субъект находится на стабильной дозе в течение как минимум 2 недель до первой дозы. исследуемого препарата или доза не была скорректирована в сторону увеличения в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.

• Предшествующая терапия с использованием антител против HGF или низкомолекулярных ингибиторов c-Met.
• Аллогенная трансплантация стволовых клеток/костного мозга в течение 12 месяцев после первой дозы исследуемого препарата.