Studie fáze 1 se zvyšováním dávky u pokročilých pevných nádorů, lymfomů nebo mnohočetného myelomu (P05538)

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza pokročilého solidního nádorového zhoubného nádoru nebo lymfomu (non-Hodgkinův nebo Hodgkinův lymfom).
• Histologický nebo cytologický důkaz malignity.
• Pokročilá malignita, metastazující nebo neresekovatelná, která se recidivovala nebo progredovala po standardní léčbě nebo selhala standardní terapii; nebo pro které v současné době neexistuje žádná standardní terapie nebo pro který subjekt není kandidátem na standardní terapii nebo ji nechce podstoupit.
• Onemocnění, které v současné době není přístupné kurativní chirurgické intervenci.
• Stav výkonu ECOG 0-1. Subjekty s výkonnostním stavem 2 budou brány v úvahu pouze po diskusi mezi zkoušejícím a lékařským monitorem.
• 18 let nebo starší, jakéhokoli pohlaví a jakékoli rasy.
• Subjekt (a/nebo rodič/zákonný zástupce subjektu, který jinak není schopen poskytnout nezávislý souhlas, je-li přijatelný a schválený stránkou a/nebo IRB místa) musí být ochoten dát písemný informovaný souhlas a být schopen dodržet dávku a návštěvu jízdní řády.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 5 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Ženy ve fertilním věku a muži, jejichž sexuální partneři jsou ve fertilním věku, musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat účinnou metodu antikoncepce během studie a 60 dnů po poslední dávce AV-299 (dříve SCH 900105) . Příklady účinných metod antikoncepce zahrnují, aniž by byl výčet omezující, orální antikoncepční prostředky nebo metody s dvojitou bariérou, jako je kondom plus spermicid nebo kondom plus bránice.
• Adekvátní hematologická funkce, o čemž svědčí Hg ≥ 9 g/dl, WBC ≥ 3000 na mm3, ANC ≥ 1500 na mm3 a počet krevních destiček ≥ 100 000 na mm3.
• Adekvátní jaterní funkce, o čemž svědčí hladina sérového bilirubinu ≤ 1,5 × ULN (kromě známého Gilbertova syndromu) a

• Pro subjekty v kohortách s eskalací dávky a ve fázi 1b hodnocení AV-299 (dříve SCH 900105) v kombinaci s erlotinibem:

  -- Hladiny AST/ALT v séru ≤ 3 × ULN pro referenční laboratoř

• Pro subjekty v kohortě rozšíření bezpečnosti RP2D:

  • Bez známých metastáz v játrech sérové ​​hladiny AST/ALT ≤ 3 × ULN pro referenční laboratoř
  • Se známými metastázami v játrech sérové ​​hladiny AST/ALT ≤ 5 × ULN.
  • Adekvátní renální funkce, o čemž svědčí hladina kreatininu v séru ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu > 60 ml/min.
  • Adekvátní koagulační funkce, o čemž svědčí PTT ≤ 1,5 × ULN a INR ≤ 1,5 × ULN
  • Zotavení z účinků jakékoli předchozí operace, radioterapie nebo systémové antineoplastické terapie.
  • Jedinci s abnormálními jaterními funkčními testy (LFT), kteří nebyli vyšetřeni na hepatitidu B nebo C během posledních 6 měsíců před zařazením do studie, budou muset být vyšetřeni na hepatitidu B a C a mohou být zařazeni pouze v případě, že je screening negativní.

Diagnóza a hlavní kritéria pro zařazení do explorativní kohorty mnohočetného myelomu, která má být zahrnuta

• Diagnostika symptomatického relabujícího nebo refrakterního mnohočetného myelomu. Poznámka: V případě relapsu onemocnění musí mít subjekt PD poté, co dosáhl alespoň stabilního onemocnění po dobu ≥ 1 cyklu léčby až ≥ 1 předchozího režimu. U refrakterního onemocnění musí mít subjekt zdokumentovaný důkaz PD během nebo do 60 dnů (měřeno od konce posledního cyklu) od dokončení léčby posledním antimyelomovým lékovým režimem použitým těsně před vstupem do studie.

• Měřitelné onemocnění hodnocené jedním z následujících způsobů:

  • Sérový monoklonální protein ≥ 1,0 g/dl pomocí proteinové elektroforézy;
  • > 200 mg monoklonálního proteinu v moči při 24hodinové elektroforéze;
  • Sérový imunoglobulinový volný lehký řetězec ≥ 10 mg/dl A abnormální poměr sérového imunoglobulinu kappa k lambda volnému lehkému řetězci; nebo,
  • Monoklonální plazmocytóza kostní dřeně ≥ 30 % (hodnotitelné onemocnění). Poznámka: Všechna výše uvedená hodnocení, pro která jsou při screeningu měřitelné výsledky, budou opakována, jak je uvedeno v harmonogramu návštěv a harmonogramu hodnocení, s výjimkou plazmocytózy kostní dřeně. Plazmocytóza kostní dřeně se bude opakovat pro hodnocení onemocnění/odpovědi podle plánu návštěv a plánu hodnocení, pokud je to jediný měřitelný výsledek při screeningu. Jsou-li přítomny M-proteiny v séru i moči, musí být sledovány oba, aby bylo možné vyhodnotit odpověď.
• Alespoň 2 předchozí terapie
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.
• 18 let nebo starší, jakéhokoli pohlaví a jakékoli rasy.
• Subjekt (a/nebo rodič/zákonný zástupce subjektu, který jinak není schopen poskytnout nezávislý souhlas, je-li přijatelný a schválený stránkou a/nebo IRB místa) musí být ochoten dát písemný informovaný souhlas a být schopen dodržet dávku a návštěvu jízdní řády.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 5 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Ženy ve fertilním věku a muži, jejichž sexuální partneři jsou ve fertilním věku, musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat účinnou metodu antikoncepce během studie a 60 dnů po poslední dávce AV-299 (dříve SCH 900105) . Příklady účinných metod antikoncepce zahrnují, aniž by byl výčet omezující, orální antikoncepční prostředky nebo metody s dvojitou bariérou, jako je kondom plus spermicid nebo kondom plus bránice.
• Adekvátní hematologická funkce, o čemž svědčí Hg ≥ 9 g/dl, ANC ≥ 1000 na mm3 a počet krevních destiček ≥ 50 000 na mm3. Screening počtu krevních destiček by měl být nezávislý na transfuzích krevních destiček po dobu ≥ 2 týdnů.
• Adekvátní jaterní funkce, o čemž svědčí hladina bilirubinu v séru ≤ 1,5 × ULN (kromě známého Gilbertova syndromu) a hladiny AST a ALT v séru ≤ 3 × ULN.
• Adekvátní renální funkce, o čemž svědčí hladina kreatininu v séru ≤ 3,0 mg/dl.
• Adekvátní koagulační funkce, o čemž svědčí PTT ≤ 1,5 × ULN a INR ≤ 1,5 × ULN.
• Veškerá předchozí chemoterapie rakoviny, včetně ozařování, hormonální terapie a chirurgického zákroku, musela být přerušena ≥ 2 týdny před první dávkou studovaného léku.
• Jedinci s abnormálními jaterními funkčními testy (LFT), kteří nebyli vyšetřeni na hepatitidu B nebo C během posledních 6 měsíců před zařazením do studie, budou muset být vyšetřeni na hepatitidu B a C a mohou být zařazeni pouze v případě, že je screening negativní.
• Subjekt ochotný poskytnout vzorky krve a je-li to možné, vzorky kostní dřeně pro výzkumné účely.

Kritéria vyloučení:

• Ženy, které kojí, jsou těhotné nebo plánují otěhotnět.
• Subjekty s primární malignitou CNS nebo symptomatickými metastázami CNS, s výjimkou, že jedinci s multiformním glioblastomem mohou být zařazeni do RP2D Safety Expansion Cohort a do hodnocení fáze 1b AV-299 (dříve SCH 900105) v kombinaci s erlotinibem. Subjekty s léčenými metastázami v mozku, které zůstaly stabilní po dobu alespoň 3 měsíců bez steroidů, jsou povoleny. Subjekty se známkami nebo symptomy nebo anamnézou mozkových metastáz musí mít CT nebo MRI sken mozku během 1 měsíce před první dávkou studovaného léku. Jsou povoleni jedinci s kompresí míchy nebo nervového kořene, kteří dokončili léčbu alespoň 4 týdny před první dávkou studovaného léčiva a jsou stabilní bez léčby steroidy po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studovaného léčiva. Subjekty s leptomeningeálními metastázami nejsou povoleny.
• Hematologické malignity jiné než lymfom
• Cokoli z následujícího během 6 měsíců před podáním studovaného léku:

Infarkt myokardu (IM), těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo záchvatová porucha.

• Závažná a/nebo symptomatická aktivní infekce během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Subjekty, které mají asymptomatickou nebo mírnou infekci a užívají krátkou kúru antibiotik (tj. UTI, bronchitida), mohou být povoleny po projednání s lékařem.
• Výchozí interval QTc podle Bazettova vzorce: Ženy > 470 ms; Muži > 450 ms.
• Trvalá, nevyřešená toxicita CTCAE v3.0 stupně 2 nebo vyšší (kromě alopecie, erektilní dysfunkce, návalů horka a sníženého libida) spojená s předchozí léčbou.
• Neadekvátní zotavení z jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku nebo velkého chirurgického zákroku provedeného během 4 týdnů před podáním první dávky nebo velkého chirurgického zákroku během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Jakýkoli jiný zdravotní nebo psychiatrický stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl narušit účast subjektu ve studii nebo narušit interpretaci výsledků studie.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známá malignita související s HIV.
• Známá aktivní hepatitida B nebo C.
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku AV-299 (dříve SCH 900105).
• Radioterapie během 3 týdnů před prvním podáním studovaného léku.
• Neschopnost splnit požadavky protokolu nebo účast v jakékoli jiné klinické studii.
• Jakékoli léky uvedené v tabulce „Zakázané léky“.
• Aktivní zneužívání alkoholu.
• Transplantace kmenových buněk/kostní dřeně do 6 měsíců od první dávky studovaného léku.

Další vylučovací kritéria pro subjekty zařazené do fáze 1b hodnocení AV-299 (dříve SCH 900105) v kombinaci s erlotinibem:

• Neschopnost užívat perorální léky
• Průjem 2. nebo vyššího stupně na začátku nebo zánětlivé onemocnění střev
• Jakákoli gastrointestinální porucha, která může interferovat s vstřebáváním perorálních léků
• Akutní nástup nových nebo progresivních plicních příznaků, jako je dušnost, kašel nebo horečka během 4 týdnů před první léčbou ve studii nebo diagnózou intersticiální plicní choroby (ILD)

Vyloučení z explorativní kohorty mnohočetného myelomu

• Ženy, které kojí, jsou těhotné nebo plánují otěhotnět.
• Aktivní malignita jakéhokoli druhu vyžadující nebo pravděpodobně vyžadující léčbu během příštích 12 měsíců, s výjimkou bazocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku, in situ karcinomu prsu a asymptomatického karcinomu prostaty.
• Cokoli z následujícího před první dávkou studovaného léku: POEMS (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny), leukémie z plazmatických buněk, Waldenstromova makroglobulinémie.
• Cokoli z následujícího během 6 měsíců před podáním studovaného léku:

Infarkt myokardu (IM), těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo záchvatová porucha.

• Závažná a/nebo symptomatická aktivní infekce během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Subjekty, které mají asymptomatickou nebo mírnou infekci a užívají krátkou kúru antibiotik (tj. UTI, bronchitida), mohou být povoleny po projednání s lékařem.
• Výchozí interval QTc podle Bazettova vzorce: Ženy > 470 ms; Muži > 450 ms.
• Trvalá, nevyřešená toxicita CTCAE v3.0 stupně 2 nebo vyšší (kromě alopecie, erektilní dysfunkce, návalů horka a sníženého libida) spojená s předchozí léčbou.
• Neadekvátní zotavení z jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku nebo velkého chirurgického zákroku provedeného během 4 týdnů před podáním první dávky nebo velkého chirurgického zákroku během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Jakýkoli jiný zdravotní nebo psychiatrický stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl narušit účast subjektu ve studii nebo narušit interpretaci výsledků studie.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známá malignita související s HIV.
• Známá aktivní hepatitida B nebo C.
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku AV-299 (dříve SCH 900105).
• Radioterapie během 3 týdnů před prvním podáním studovaného léku, kromě případů, kdy se používá jako paliativní léčba pro kontrolu bolesti.
• Neschopnost splnit požadavky protokolu nebo účast v jakékoli jiné klinické studii.
• Jakékoli léky uvedené v tabulce „Zakázané léky“.
• Aktivní zneužívání alkoholu.
• Udržovací steroidní terapie > 20 mg/den prednison, > 4 mg/den dexamethason, > 80 mg/den hydrokortison nebo ekvivalent.

POZNÁMKA: Udržovací steroidní terapie ≤ 20 mg/den prednisonu, ≤ 4 mg/den dexamethasonu, ≤ 80 mg/den hydrokortizonu nebo ekvivalentu jsou povoleny za předpokladu, že subjekt je na stabilní dávce alespoň 2 týdny před první dávkou hodnoceného léčiva nebo nebyla dávka zvýšena během 2 týdnů před první dávkou studovaného léčiva.

• Předchozí terapie zahrnující anti-HGF protilátku nebo inhibitor c-Met s malou molekulou.
• Alogenní transplantace kmenových buněk/kostní dřeně do 12 měsíců od první dávky studovaného léku.