Et fase 1-dosis-eskaleringsstudie i avancerede solide tumorer, lymfomer eller myelomatose (P05538)

Inklusionskriterier:

• Diagnose af en fremskreden solid tumor malignitet eller lymfom (non-Hodgkins eller Hodgkins lymfom).
• Histologiske eller cytologiske tegn på malignitet.
• Avanceret malignitet, metastatisk eller ikke-operabel, som er gentaget eller udviklet sig efter standardbehandling eller mislykket standardterapi; eller for hvilken der ikke eksisterer nogen standardterapi på nuværende tidspunkt, eller for hvilken patient ikke er en kandidat til eller ikke er villig til at gennemgå standardterapi.
• Sygdom, der i øjeblikket ikke er modtagelig for helbredende kirurgisk indgreb.
• ECOG-ydelsesstatus på 0-1. Emner med præstationsstatus på 2 vil kun blive overvejet efter diskussion mellem investigator og medicinsk monitor.
• 18 år eller ældre, af begge køn og af enhver race.
• Forsøgsperson (og/eller forælder/værge for forsøgsperson, som ellers ikke er i stand til at give uafhængigt samtykke, hvis det er acceptabelt for og godkendt af stedet og/eller webstedets IRB) skal være villig til at give skriftligt informeret samtykke og være i stand til at overholde dosis og besøg tidsplaner.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have negativ graviditetstest inden for 5 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner, hvis seksuelle partnere er i den fødedygtige alder, skal acceptere at afstå fra samleje eller bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 60 dage efter den sidste dosis AV-299 (tidligere SCH 900105) . Eksempler på effektive præventionsmetoder indbefatter, men er ikke begrænset til, orale præventionsmidler eller dobbeltbarrieremetoder såsom kondom plus spermicid eller kondom plus diafragma.
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion som påvist ved Hg ≥ 9g/dL, WBC ≥ 3000 pr. mm3, ANC ≥ 1500 pr. mm3 og blodpladetal ≥ 100.000 pr. mm3.
• Tilstrækkelig leverfunktion som påvist af et serumbilirubinniveau ≤1,5 ​​× ULN (undtagen med kendt Gilberts syndrom) og

• For forsøgspersoner i dosis-eskaleringskohorterne og fase 1b-evalueringen af ​​AV-299 (tidligere SCH 900105) i kombination med erlotinib:

  -- Serum AST/ALT-niveauer ≤3 × ULN for referencelaboratoriet

• For emner i RP2D sikkerhedsudvidelseskohorten:

  • Uden kendt levermetastase serum ASAT/ALT-niveauer ≤3 × ULN for referencelaboratoriet
  • Med kendte levermetastaser serum ASAT/ALT-niveauer ≤5 × ULN.
  • Tilstrækkelig nyrefunktion som påvist ved et serumkreatininniveau ≤ 1,5 × ULN eller en beregnet kreatininclearance > 60 ml/min.
  • Tilstrækkelig koagulationsfunktion som påvist af PTT ≤ 1,5 × ULN og INR ≤ 1,5 × ULN
  • Restitution fra virkningerne af enhver tidligere operation, strålebehandling eller systemisk antineoplastisk behandling.
  • Forsøgspersoner med unormale leverfunktionstests (LFT'er), som ikke er blevet screenet for hepatitis B eller C inden for de sidste 6 måneder før studieindskrivning, skal screenes for hepatitis B og C og kan kun indskrives, hvis screeningen er negativ.

Diagnose og hovedkriterier for inklusion for forsøgspersoner i myelomatose, der skal inkluderes

• Diagnose af symptomatisk recidiverende eller refraktær myelomatose. Bemærk: For recidiverende sygdom skal patienten have PD efter at have opnået mindst stabil sygdom i ≥ 1 behandlingscyklus til ≥ 1 tidligere regime. For refraktær sygdom skal forsøgspersonen have dokumenteret tegn på PD under eller inden for 60 dage (målt fra slutningen af ​​sidste cyklus) efter at have afsluttet behandlingen med det sidste antimyelomlægemiddelregime, der blev brugt lige før studiestart.

• Målbar sygdom vurderet ved en af ​​følgende:

  • Serum monoklonalt protein ≥ 1,0 g/dL ved proteinelektroforese;
  • > 200 mg monoklonalt protein i urinen ved 24 timers elektroforese;
  • Serumimmunoglobulin fri let kæde ≥ 10 mg/dL OG unormalt serumimmunoglobulin kappa til lambda fri let kæde-forhold; eller,
  • Monoklonal knoglemarvsplasmacytose ≥ 30 % (evaluerbar sygdom). Bemærk: Alle ovenstående evalueringer, for hvilke der er målbare resultater ved screening, vil blive gentaget som angivet i besøgsplanen og tidsplanen for vurderinger, med undtagelse af knoglemarvsplasmacytose. Knoglemarvsplasmacytose vil blive gentaget til sygdoms-/responsvurdering i henhold til besøgsplanen og tidsplanen for vurderinger, hvis det er det eneste målbare resultat ved screening. Hvis både serum og urin M-proteiner er til stede, skal begge følges for at evaluere respons.
• Mindst 2 tidligere behandlinger
• ECOG-ydelsesstatus på 0, 1 eller 2.
• 18 år eller ældre, af begge køn og af enhver race.
• Forsøgsperson (og/eller forælder/værge for forsøgsperson, som ellers ikke er i stand til at give uafhængigt samtykke, hvis det er acceptabelt for og godkendt af stedet og/eller webstedets IRB) skal være villig til at give skriftligt informeret samtykke og være i stand til at overholde dosis og besøg tidsplaner.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have negativ graviditetstest inden for 5 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner, hvis seksuelle partnere er i den fødedygtige alder, skal acceptere at afstå fra samleje eller bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 60 dage efter den sidste dosis AV-299 (tidligere SCH 900105) . Eksempler på effektive præventionsmetoder indbefatter, men er ikke begrænset til, orale præventionsmidler eller dobbeltbarrieremetoder såsom kondom plus spermicid eller kondom plus diafragma.
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion som påvist ved Hg ≥ 9g/dL, ANC ≥ 1000 pr. mm3 og blodpladetal ≥ 50.000 pr. mm3. Screening af blodpladetal bør være uafhængig af blodpladetransfusioner i ≥ 2 uger.
• Tilstrækkelig leverfunktion som påvist ved et serumbilirubinniveau ≤ 1,5 × ULN (undtagen med kendt Gilberts syndrom) og serum-AST- og ALAT-niveauer ≤ 3 × ULN.
• Tilstrækkelig nyrefunktion som påvist ved et serumkreatininniveau ≤ 3,0 mg/dL.
• Tilstrækkelig koagulationsfunktion som påvist af PTT ≤ 1,5 × ULN og INR ≤ 1,5 × ULN.
• Al tidligere cancerkemoterapi, inklusive stråling, hormonbehandling og kirurgi, skal være seponeret ≥ 2 uger før første dosis af forsøgslægemidlet.
• Forsøgspersoner med unormale leverfunktionstests (LFT'er), som ikke er blevet screenet for hepatitis B eller C inden for de sidste 6 måneder før studieindskrivning, skal screenes for hepatitis B og C og kan kun indskrives, hvis screeningen er negativ.
• Forsøgsperson er villig til at give blod og, hvis det er muligt, knoglemarvsprøver til forskningsformål.

Ekskluderingskriterier:

• Kvinder, der ammer, er gravide eller har til hensigt at blive gravide.
• Forsøgspersoner med primær CNS-malignitet eller symptomatisk CNS-metastaser, med den undtagelse, at forsøgspersoner med glioblastoma multiforme kan optages i RP2D Safety Expansion Cohorten og i fase 1b-evalueringen af ​​AV-299 (tidligere SCH 900105) i kombination med erlotinib. Forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser, der har været stabile i mindst 3 måneder uden steroider, er tilladt. Forsøgspersoner med tegn eller symptomer eller historie med hjernemetastaser skal have en CT- eller MR-scanning af hjernen inden for 1 måned før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Forsøgspersoner med rygmarvs- eller nerverodskompression, som har afsluttet behandlingen mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og er stabile uden steroidbehandling i mindst 1 uge før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, er tilladt. Personer med leptomeningeale metastaser er ikke tilladt.
• Hæmatologiske maligniteter andre end lymfom
• Enhver af følgende inden for 6 måneder før administration af studielægemidlet:

Myokardieinfarkt (MI), svær/ustabil angina pectoris, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller krampeanfald.

• Alvorlig og/eller symptomatisk aktiv infektion inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Personer, der har asymptomatisk eller mild infektion og tager en kort antibiotikakur (dvs. UVI, bronkitis), kan tillades efter samtale med lægen.
• Baseline QTc-interval som følger ifølge Bazetts formel: Hunner > 470 msek; Hanner > 450 msek.
• Vedvarende, uafklaret CTCAE v3.0 Grad 2 eller højere lægemiddelrelateret toksicitet (undtagen alopeci, erektil dysfunktion, hedeture og nedsat libido) forbundet med tidligere behandling.
• Utilstrækkelig restitution fra tidligere kirurgiske indgreb eller større kirurgiske indgreb udført inden for 4 uger før administration af første dosis eller større operation inden for 3 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Enhver anden medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der efter efterforskerens mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i forsøget eller forstyrre fortolkningen af ​​forsøgsresultater.
• Kendt Human Immundefekt Virus (HIV) infektion eller en kendt HIV-relateret malignitet.
• Kendt aktiv hepatitis B eller C.
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i AV-299 (tidligere SCH 900105).
• Strålebehandling inden for 3 uger før første undersøgelseslægemiddeladministration.
• Manglende evne til at overholde protokolkravene eller deltagelse i andre kliniske undersøgelser.
• Eventuelle lægemidler anført i tabellen over "Forbudte lægemidler".
• Aktivt alkoholmisbrug.
• Stamcelle-/knoglemarvstransplantation inden for 6 måneder efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.

Yderligere eksklusionskriterier for forsøgspersoner, der er tilmeldt fase 1b-evalueringen af ​​AV-299 (tidligere SCH 900105) i kombination med Erlotinib:

• Manglende evne til at tage oral medicin
• Grad 2 eller højere diarré ved baseline eller inflammatorisk tarmsygdom
• Enhver gastrointestinal lidelse, der kan forstyrre absorptionen af ​​oral medicin
• Akut indtræden af ​​nye eller progressive lungesymptomer, såsom dyspnø, hoste eller feber inden for 4 uger før første undersøgelsesbehandling, eller diagnose af interstitiel lungesygdom (ILD)

Eksklusion for Myelom Myelom Exploratory Cohort

• Kvinder, der ammer, er gravide eller har til hensigt at blive gravide.
• Aktiv malignitet af enhver art, der kræver eller sandsynligvis vil kræve behandling inden for de næste 12 måneder, med undtagelse af basalcellehudkræft, in situ livmoderhalskræft, in situ brystkræft og asymptomatisk prostatacancer.
• Enhver af følgende forud for første dosis af undersøgelseslægemidlet: DIGTE (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer), plasmacelleleukæmi, Waldenstroms makroglobulinæmi.
• Enhver af følgende inden for 6 måneder før administration af studielægemidlet:

Myokardieinfarkt (MI), svær/ustabil angina pectoris, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller krampeanfald.

• Alvorlig og/eller symptomatisk aktiv infektion inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Personer, der har asymptomatisk eller mild infektion og tager en kort antibiotikakur (dvs. UVI, bronkitis), kan tillades efter samtale med lægen.
• Baseline QTc-interval som følger ifølge Bazetts formel: Hunner > 470 msek; Hanner > 450 msek.
• Vedvarende, uafklaret CTCAE v3.0 Grad 2 eller højere lægemiddelrelateret toksicitet (undtagen alopeci, erektil dysfunktion, hedeture og nedsat libido) forbundet med tidligere behandling.
• Utilstrækkelig restitution fra tidligere kirurgiske indgreb eller større kirurgiske indgreb udført inden for 4 uger før administration af første dosis eller større operation inden for 3 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Enhver anden medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der efter efterforskerens mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i forsøget eller forstyrre fortolkningen af ​​forsøgsresultater.
• Kendt Human Immundefekt Virus (HIV) infektion eller en kendt HIV-relateret malignitet.
• Kendt aktiv hepatitis B eller C.
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i AV-299 (tidligere SCH 900105).
• Strålebehandling inden for 3 uger før indgivelse af første studielægemiddel, undtagen når det anvendes som palliativ behandling til smertekontrol.
• Manglende evne til at overholde protokolkravene eller deltagelse i andre kliniske undersøgelser.
• Eventuelle lægemidler anført i tabellen over "Forbudte lægemidler".
• Aktivt alkoholmisbrug.
• Vedligeholdelsessteroidbehandlinger på > 20 mg/dag prednison, > 4 mg/dag dexamethason, > 80 mg/dag hydrocortison eller tilsvarende.

BEMÆRK: Vedligeholdelsessteroidbehandlinger på ≤ 20 mg/dag prednison, ≤ 4 mg/dag dexamethason, ≤ 80 mg/dag hydrocortison eller tilsvarende er tilladt, forudsat at forsøgspersonen er på en stabil dosis i mindst 2 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller dosis er ikke blevet justeret opad i de 2 uger forud for første dosis af forsøgslægemidlet.

• Tidligere terapi, der involverer anti-HGF-antistof eller c-Met lille molekyle-hæmmer.
• Allogen stamcelle/knoglemarvstransplantation inden for 12 måneder efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.