Badanie I fazy ze zwiększaniem dawki w zaawansowanych guzach litych, chłoniakach lub szpiczaku mnogim (P05538)

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie zaawansowanego nowotworu litego lub chłoniaka (chłoniak nieziarniczy lub Hodgkina).
• Histologiczne lub cytologiczne dowody złośliwości.
• Zaawansowany nowotwór złośliwy, przerzutowy lub nieoperacyjny, który nawrócił lub rozwinął się po standardowej terapii lub nieudanej standardowej terapii; lub dla których obecnie nie istnieje standardowa terapia, lub dla którego pacjent nie jest kandydatem lub nie chce poddać się standardowej terapii.
• Choroba, która obecnie nie jest podatna na leczniczą interwencję chirurgiczną.
• Stan wydajności ECOG 0-1. Osoby ze stanem sprawności 2 będą brane pod uwagę dopiero po omówieniu przez badacza i monitora medycznego.
• 18 lat lub więcej, dowolnej płci i dowolnej rasy.
• Uczestnik (i/lub rodzic/opiekun uczestnika, który w inny sposób nie jest w stanie wyrazić niezależnej zgody, jeśli jest to akceptowalne i zatwierdzone przez ośrodek i/lub IRB ośrodka) musi być chętny do wyrażenia świadomej zgody na piśmie oraz być w stanie przestrzegać dawki i wizyty harmonogramy.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 5 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerzy seksualni mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia lub na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i przez 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki AV-299 (dawniej SCH 900105) . Przykłady skutecznych metod antykoncepcji obejmują między innymi doustne środki antykoncepcyjne lub metody podwójnej bariery, takie jak prezerwatywa plus środek plemnikobójczy lub prezerwatywa plus diafragma.
• Odpowiednia czynność hematologiczna, o czym świadczy Hg ≥ 9 g/dl, WBC ≥ 3000 na mm3, ANC ≥ 1500 na mm3 i liczba płytek krwi ≥ 100 000 na mm3.
• Odpowiednia czynność wątroby potwierdzona stężeniem bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN (z wyjątkiem znanego zespołu Gilberta) i

• Dla pacjentów w kohortach zwiększania dawki i ocenie fazy 1b AV-299 (dawniej SCH 900105) w skojarzeniu z erlotynibem:

  -- Poziomy AST/ALT w surowicy ≤3 × GGN dla laboratorium referencyjnego

• Dla pacjentów z kohorty rozszerzającej bezpieczeństwo RP2D:

  • Bez znanych przerzutów do wątroby Poziomy AST/ALT w surowicy ≤3 × GGN dla laboratorium referencyjnego
  • Ze znanymi przerzutami do wątroby poziomy AST/ALT w surowicy ≤5 × ULN.
  • Odpowiednia czynność nerek potwierdzona stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub obliczonym klirensem kreatyniny > 60 ml/min.
  • Odpowiednia funkcja krzepnięcia potwierdzona przez PTT ≤ 1,5 × ULN i INR ≤ 1,5 × ULN
  • Powrót do zdrowia po wszelkich wcześniejszych operacjach, radioterapii lub ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej.
  • Pacjenci z nieprawidłowymi testami czynności wątroby (LFT), którzy nie zostali poddani badaniu przesiewowemu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania, będą musieli zostać poddani badaniu przesiewowemu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C i mogą zostać włączeni tylko wtedy, gdy badanie przesiewowe jest ujemne.

Diagnoza i główne kryteria włączenia do kohorty eksploracyjnej szpiczaka mnogiego, która ma zostać włączona

• Rozpoznanie objawowego nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego. Uwaga: W przypadku nawrotu choroby u pacjenta musi wystąpić PD po osiągnięciu co najmniej stabilnej choroby przez ≥ 1 cykl leczenia do ≥ 1 wcześniejszego schematu. W przypadku choroby opornej na leczenie pacjent musi mieć udokumentowane dowody PD podczas lub w ciągu 60 dni (liczonych od końca ostatniego cyklu) od zakończenia leczenia ostatnim schematem leczenia przeciwszpiczakowego zastosowanym tuż przed włączeniem do badania.

• Mierzalna choroba oceniana za pomocą jednego z poniższych:

  • Białko monoklonalne w surowicy ≥ 1,0 g/dl metodą elektroforezy białek;
  • > 200 mg białka monoklonalnego w moczu w 24-godzinnej elektroforezie;
  • Wolny łańcuch lekki immunoglobuliny w surowicy ≥ 10 mg/dl ORAZ nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin kappa do lambda w surowicy; Lub,
  • Monoklonalna plazmocytoza szpiku kostnego ≥ 30% (choroba możliwa do oceny). Uwaga: Wszystkie powyższe badania, dla których są wymierne wyniki w skriningu, będą powtarzane zgodnie z harmonogramem wizyt i harmonogramem badań, z wyjątkiem plazmocytozy szpiku kostnego. Plazmocytoza szpiku kostnego zostanie powtórzona w celu oceny choroby/odpowiedzi zgodnie z harmonogramem wizyt i harmonogramem ocen, jeśli jest to jedyny mierzalny wynik podczas badania przesiewowego. Jeśli obecne są zarówno białka M w surowicy, jak iw moczu, należy je zbadać w celu oceny odpowiedzi.
• Co najmniej 2 wcześniejsze terapie
• Stan sprawności ECOG 0, 1 lub 2.
• 18 lat lub więcej, dowolnej płci i dowolnej rasy.
• Uczestnik (i/lub rodzic/opiekun uczestnika, który w inny sposób nie jest w stanie wyrazić niezależnej zgody, jeśli jest to akceptowalne i zatwierdzone przez ośrodek i/lub IRB ośrodka) musi być chętny do wyrażenia świadomej zgody na piśmie oraz być w stanie przestrzegać dawki i wizyty harmonogramy.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 5 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerzy seksualni mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia lub na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i przez 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki AV-299 (dawniej SCH 900105) . Przykłady skutecznych metod antykoncepcji obejmują między innymi doustne środki antykoncepcyjne lub metody podwójnej bariery, takie jak prezerwatywa plus środek plemnikobójczy lub prezerwatywa plus diafragma.
• Odpowiednia czynność hematologiczna, o czym świadczy Hg ≥ 9 g/dl, ANC ≥ 1000 na mm3 i liczba płytek krwi ≥ 50 000 na mm3. Przesiewowa liczba płytek krwi powinna być niezależna od transfuzji płytek krwi przez ≥ 2 tygodnie.
• Odpowiednia czynność wątroby potwierdzona stężeniem bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem znanego zespołu Gilberta) oraz stężeniem AST i ALT w surowicy ≤ 3 × GGN.
• Odpowiednia czynność nerek potwierdzona stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 3,0 mg/dl.
• Odpowiednia funkcja krzepnięcia, o czym świadczy PTT ≤ 1,5 × GGN i INR ≤ 1,5 × GGN.
• Całą wcześniejszą chemioterapię przeciwnowotworową, w tym radioterapię, terapię hormonalną i zabiegi chirurgiczne, należy przerwać ≥ 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci z nieprawidłowymi testami czynności wątroby (LFT), którzy nie zostali poddani badaniu przesiewowemu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania, będą musieli zostać poddani badaniu przesiewowemu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C i mogą zostać włączeni tylko wtedy, gdy badanie przesiewowe jest ujemne.
• Podmiot chętny do dostarczenia krwi i, jeśli to możliwe, próbek szpiku kostnego do celów badawczych.

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety karmiące piersią, w ciąży lub zamierzające zajść w ciążę.
• Pacjenci z pierwotnym nowotworem złośliwym OUN lub objawowymi przerzutami do OUN, z wyjątkiem pacjentów z glejakiem wielopostaciowym, mogą zostać włączeni do kohorty rozszerzającej bezpieczeństwo RP2D oraz do fazy 1b oceny AV-299 (dawniej SCH 900105) w skojarzeniu z erlotynibem. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, którzy pozostawali stabilni przez co najmniej 3 miesiące bez sterydów, są dopuszczeni. Osoby z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi lub przerzutami do mózgu w wywiadzie muszą mieć wykonane tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny mózgu w ciągu 1 miesiąca przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego lub korzenia nerwu, którzy ukończyli leczenie co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku i są stabilni bez leczenia sterydami przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku, są dopuszczeni. Osoby z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych nie są dozwolone.
• Hematologiczne nowotwory złośliwe inne niż chłoniak
• Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badanego leku:

Zawał mięśnia sercowego (MI), ciężka/niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny lub napad padaczkowy.

• Poważne i/lub objawowe aktywne zakażenie w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z bezobjawową lub łagodną infekcją i przyjmujący krótką serię antybiotyków (np. ZUM, zapalenie oskrzeli) mogą zostać dopuszczeni po omówieniu z monitorem medycznym.
• Wyjściowy odstęp QTc zgodnie ze wzorem Bazetta: kobiety > 470 ms; Mężczyźni > 450 ms.
• Utrzymująca się, nierozwiązana toksyczność związana z lekiem stopnia 2. lub wyższego wg CTCAE v3.0 (z wyjątkiem łysienia, zaburzeń erekcji, uderzeń gorąca i obniżonego libido) związana z wcześniejszym leczeniem.
• Niewystarczający powrót do zdrowia po jakimkolwiek wcześniejszym zabiegu chirurgicznym lub dużym zabiegu chirurgicznym przeprowadzonym w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub poważnym zabiegu chirurgicznym w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Każdy inny stan medyczny lub psychiatryczny, który w opinii badacza może zakłócać udział uczestnika w badaniu lub zakłócać interpretację wyników badania.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub znany nowotwór złośliwy związany z HIV.
• Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C.
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników AV-299 (dawniej SCH 900105).
• Radioterapia w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszego badanego leku.
• Niemożność spełnienia wymagań protokołu lub udziału w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym.
• Wszelkie leki wymienione w tabeli „Leki zabronione”.
• Aktywne nadużywanie alkoholu.
• Przeszczep komórek macierzystych/szpiku kostnego w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku.

Dodatkowe kryteria wykluczenia dla pacjentów włączonych do oceny fazy 1b AV-299 (dawniej SCH 900105) w skojarzeniu z erlotynibem:

• Niemożność przyjmowania leków doustnych
• Biegunka stopnia 2 lub wyższego na początku badania lub nieswoiste zapalenie jelit
• Wszelkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie leków doustnych
• Nagły początek nowych lub postępujących objawów płucnych, takich jak duszność, kaszel lub gorączka, w ciągu 4 tygodni przed pierwszym leczeniem w ramach badania lub rozpoznanie śródmiąższowej choroby płuc (ILD)

Wykluczenie z eksploracyjnej kohorty szpiczaka mnogiego

• Kobiety karmiące piersią, w ciąży lub zamierzające zajść w ciążę.
• Czynna choroba nowotworowa dowolnego rodzaju wymagająca lub prawdopodobnie wymagająca leczenia w ciągu najbliższych 12 miesięcy, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, raka piersi in situ i bezobjawowego raka gruczołu krokowego.
• Którekolwiek z poniższych przed pierwszą dawką badanego leku: POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne), białaczka plazmocytowa, makroglobulinemia Waldenstroma.
• Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badanego leku:

Zawał mięśnia sercowego (MI), ciężka/niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny lub napad padaczkowy.

• Poważne i/lub objawowe aktywne zakażenie w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z bezobjawową lub łagodną infekcją i przyjmujący krótką serię antybiotyków (np. ZUM, zapalenie oskrzeli) mogą zostać dopuszczeni po omówieniu z monitorem medycznym.
• Wyjściowy odstęp QTc zgodnie ze wzorem Bazetta: kobiety > 470 ms; Mężczyźni > 450 ms.
• Utrzymująca się, nierozwiązana toksyczność związana z lekiem stopnia 2. lub wyższego wg CTCAE v3.0 (z wyjątkiem łysienia, zaburzeń erekcji, uderzeń gorąca i obniżonego libido) związana z wcześniejszym leczeniem.
• Niewystarczający powrót do zdrowia po jakimkolwiek wcześniejszym zabiegu chirurgicznym lub dużym zabiegu chirurgicznym przeprowadzonym w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub poważnym zabiegu chirurgicznym w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Każdy inny stan medyczny lub psychiatryczny, który w opinii badacza może zakłócać udział uczestnika w badaniu lub zakłócać interpretację wyników badania.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub znany nowotwór złośliwy związany z HIV.
• Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C.
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników AV-299 (dawniej SCH 900105).
• Radioterapia w ciągu 3 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku, z wyjątkiem sytuacji, gdy jest stosowana jako leczenie paliatywne w celu opanowania bólu.
• Niemożność spełnienia wymagań protokołu lub udziału w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym.
• Wszelkie leki wymienione w tabeli „Leki zabronione”.
• Aktywne nadużywanie alkoholu.
• Terapia podtrzymująca sterydami > 20 mg prednizonu na dobę, > 4 mg deksametazonu na dobę, > 80 mg hydrokortyzonu na dobę lub odpowiednik.

UWAGA: Podtrzymujące terapie sterydowe w dawce ≤ 20 mg/dobę prednizonu, ≤ 4 mg/dobę deksametazonu, ≤ 80 mg/dobę hydrokortyzonu lub równoważne są dozwolone pod warunkiem, że pacjent przyjmuje stabilną dawkę przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub dawka nie została zwiększona w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

• Wcześniejsza terapia z użyciem przeciwciała anty-HGF lub drobnocząsteczkowego inhibitora c-Met.
• Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych/szpiku kostnego w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku.