Eine Dosiseskalationsstudie der Phase 1 bei fortgeschrittenen soliden Tumoren, Lymphomen oder multiplem Myelom (P05538)

Einschlusskriterien:

• Diagnose eines fortgeschrittenen malignen soliden Tumors oder Lymphoms (Non-Hodgkin- oder Hodgkin-Lymphom).
• Histologischer oder zytologischer Nachweis einer Malignität.
• Fortgeschrittene Malignität, metastasiert oder nicht resezierbar, die nach einer Standardtherapie oder fehlgeschlagener Standardtherapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten ist; oder für die derzeit keine Standardtherapie existiert oder für die kein Kandidat für eine Standardtherapie ist oder nicht willens ist, sich einer Standardtherapie zu unterziehen.
• Krankheit, die derzeit einem kurativen chirurgischen Eingriff nicht zugänglich ist.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1. Probanden mit Leistungsstatus 2 werden nur nach Rücksprache zwischen Prüfarzt und medizinischem Monitor berücksichtigt.
• 18 Jahre oder älter, jeden Geschlechts und jeder Rasse.
• Der Proband (und/oder ein Elternteil/Erziehungsberechtigter des Probanden, der ansonsten nicht in der Lage ist, eine unabhängige Zustimmung zu erteilen, wenn dies für den Standort und/oder den IRB des Standorts akzeptabel und genehmigt ist) muss bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu erteilen und in der Lage sein, die Dosis und den Besuch einzuhalten Zeitpläne.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden, deren Sexualpartner im gebärfähigen Alter sind, müssen zustimmen, während der Studie und für 60 Tage nach der letzten Dosis von AV-299 (ehemals SCH 900105) auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. . Beispiele für wirksame Verhütungsmethoden sind unter anderem orale Kontrazeptiva oder Methoden mit doppelter Barriere wie Kondom plus Spermizid oder Kondom plus Diaphragma.
• Angemessene hämatologische Funktion, nachgewiesen durch Hg ≥ 9 g/dl, WBC ≥ 3000 pro mm3, ANC ≥ 1500 pro mm3 und Thrombozytenzahl ≥ 100.000 pro mm3.
• Angemessene Leberfunktion, nachgewiesen durch einen Serum-Bilirubinspiegel ≤ 1,5 × ULN (außer bei bekanntem Gilbert-Syndrom) und

• Für Patienten in den Dosiseskalationskohorten und der Phase-1b-Evaluierung von AV-299 (früher SCH 900105) in Kombination mit Erlotinib:

  -- Serum-AST/ALT-Spiegel ≤3 × ULN für das Referenzlabor

• Für Probanden in der RP2D-Sicherheitserweiterungskohorte:

  • Ohne bekannte Lebermetastasen AST/ALT-Serumspiegel ≤ 3 × ULN für das Referenzlabor
  • Bei bekannter Lebermetastase AST/ALT-Serumspiegel ≤5 × ULN.
  • Angemessene Nierenfunktion, nachgewiesen durch einen Serum-Kreatininspiegel ≤ 1,5 × ULN oder eine berechnete Kreatinin-Clearance > 60 ml/min.
  • Angemessene Gerinnungsfunktion, nachgewiesen durch PTT ≤ 1,5 × ULN und INR ≤ 1,5 × ULN
  • Erholung von den Auswirkungen einer früheren Operation, Strahlentherapie oder systemischen antineoplastischen Therapie.
  • Patienten mit anormalen Leberfunktionstests (LFTs), die in den letzten 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie nicht auf Hepatitis B oder C untersucht wurden, müssen auf Hepatitis B und C untersucht werden und können nur aufgenommen werden, wenn das Screening negativ ist.

Diagnose und Hauptkriterien für die Aufnahme in die Explorationskohorte zum Multiplen Myelom Einzuschließende Probanden

• Diagnose eines symptomatischen rezidivierten oder refraktären multiplen Myeloms. Hinweis: Bei rezidivierender Erkrankung muss der Patient eine PD haben, nachdem er mindestens eine stabile Erkrankung für ≥ 1 Behandlungszyklus bis ≥ 1 vorheriges Regime erreicht hat. Bei refraktärer Erkrankung muss der Proband während oder innerhalb von 60 Tagen (gemessen ab dem Ende des letzten Zyklus) nach Abschluss der Behandlung mit dem letzten Anti-Myelom-Medikamentenschema, das unmittelbar vor Studienbeginn verwendet wurde, einen dokumentierten Nachweis von PD haben.

• Messbare Krankheit, bewertet durch eines der folgenden:

  • Monoklonales Protein im Serum ≥ 1,0 g/dL durch Proteinelektrophorese;
  • > 200 mg monoklonales Protein im Urin bei 24-Stunden-Elektrophorese;
  • Serum-Immunglobulin-freie leichte Kette ≥ 10 mg/dL UND anormales Kappa-zu-Lambda-freie-Leichtketten-Verhältnis von Serum-Immunglobulin; oder,
  • Monoklonale Knochenmarkplasmazytose ≥ 30 % (auswertbare Erkrankung). Hinweis: Alle oben genannten Untersuchungen, für die beim Screening messbare Ergebnisse vorliegen, werden wie im Besuchsplan und im Bewertungsplan angegeben wiederholt, mit Ausnahme der Knochenmarkplasmazytose. Die Knochenmark-Plasmozytose wird zur Beurteilung der Krankheit/des Ansprechens gemäß dem Besuchsplan und dem Beurteilungsplan wiederholt, wenn dies das einzige messbare Ergebnis beim Screening ist. Wenn sowohl Serum- als auch Urin-M-Proteine ​​vorhanden sind, müssen beide beobachtet werden, um das Ansprechen zu beurteilen.
• Mindestens 2 Vortherapien
• ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2.
• 18 Jahre oder älter, jeden Geschlechts und jeder Rasse.
• Der Proband (und/oder ein Elternteil/Erziehungsberechtigter des Probanden, der ansonsten nicht in der Lage ist, eine unabhängige Zustimmung zu erteilen, wenn dies für den Standort und/oder den IRB des Standorts akzeptabel und genehmigt ist) muss bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu erteilen und in der Lage sein, die Dosis und den Besuch einzuhalten Zeitpläne.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden, deren Sexualpartner im gebärfähigen Alter sind, müssen zustimmen, während der Studie und für 60 Tage nach der letzten Dosis von AV-299 (ehemals SCH 900105) auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. . Beispiele für wirksame Verhütungsmethoden sind unter anderem orale Kontrazeptiva oder Methoden mit doppelter Barriere wie Kondom plus Spermizid oder Kondom plus Diaphragma.
• Angemessene hämatologische Funktion, nachgewiesen durch Hg ≥ 9 g/dl, ANC ≥ 1000 pro mm3 und Thrombozytenzahl ≥ 50.000 pro mm3. Das Screening der Thrombozytenzahl sollte für ≥ 2 Wochen unabhängig von Thrombozytentransfusionen sein.
• Angemessene Leberfunktion, nachgewiesen durch einen Serumbilirubinspiegel ≤ 1,5 × ULN (außer bei bekanntem Gilbert-Syndrom) und Serum-AST- und ALT-Spiegel ≤ 3 × ULN.
• Angemessene Nierenfunktion, nachgewiesen durch einen Serum-Kreatininspiegel von ≤ 3,0 mg/dl.
• Angemessene Gerinnungsfunktion, nachgewiesen durch PTT ≤ 1,5 × ULN und INR ≤ 1,5 × ULN.
• Alle vorherigen Krebs-Chemotherapien, einschließlich Bestrahlung, Hormontherapie und Operation, müssen ≥ 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgebrochen worden sein.
• Patienten mit anormalen Leberfunktionstests (LFTs), die in den letzten 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie nicht auf Hepatitis B oder C untersucht wurden, müssen auf Hepatitis B und C untersucht werden und können nur aufgenommen werden, wenn das Screening negativ ist.
• Subjekt, das bereit ist, Blut- und, falls möglich, Knochenmarkproben für Forschungszwecke bereitzustellen.

Ausschlusskriterien:

• Frauen, die stillen, schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden.
• Patienten mit primärer maligner Erkrankung des ZNS oder symptomatischen ZNS-Metastasen, mit der Ausnahme, dass Patienten mit Glioblastoma multiforme in die RP2D-Sicherheitserweiterungskohorte und in die Phase-1b-Evaluierung von AV-299 (ehemals SCH 900105) in Kombination mit Erlotinib aufgenommen werden können. Probanden mit behandelten Hirnmetastasen, die ohne Steroide mindestens 3 Monate lang stabil geblieben sind, sind erlaubt. Probanden mit Anzeichen oder Symptomen oder Vorgeschichte von Hirnmetastasen müssen innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer CT- oder MRT-Untersuchung des Gehirns unterzogen werden. Patienten mit Rückenmarks- oder Nervenwurzelkompression, die die Behandlung mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen haben und ohne Steroidbehandlung mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments stabil sind, sind zugelassen. Personen mit leptomeningealen Metastasen sind nicht erlaubt.
• Andere hämatologische Malignome als Lymphome
• Eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments:

Myokardinfarkt (MI), schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult, transitorische ischämische Attacke oder Anfallsleiden.

• Schwerwiegende und/oder symptomatische aktive Infektion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Personen, die asymptomatische oder leichte Infektionen haben und eine kurze Antibiotikakur (z. B. HWI, Bronchitis) einnehmen, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor zugelassen werden.
• Ausgangs-QTc-Intervall wie folgt gemäß der Bazett-Formel: Frauen > 470 ms; Männer > 450 ms.
• Anhaltende, ungelöste arzneimittelbedingte Toxizität CTCAE v3.0 Grad 2 oder höher (außer Alopezie, erektile Dysfunktion, Hitzewallungen und verminderte Libido) im Zusammenhang mit einer früheren Behandlung.
• Unzureichende Erholung von einem früheren chirurgischen Eingriff oder einem größeren chirurgischen Eingriff, der innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis oder einer größeren Operation innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurde.
• Jede andere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
• Bekannte HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus) oder eine bekannte HIV-bedingte bösartige Erkrankung.
• Bekannte aktive Hepatitis B oder C.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von AV-299 (ehemals SCH 900105).
• Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
• Unfähigkeit, die Protokollanforderungen einzuhalten oder an einer anderen klinischen Studie teilzunehmen.
• Alle Medikamente, die in der Tabelle „Verbotene Medikamente“ aufgeführt sind.
• Aktiver Alkoholmissbrauch.
• Stammzell-/Knochenmarktransplantation innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Probanden, die in die Phase-1b-Evaluierung von AV-299 (ehemals SCH 900105) in Kombination mit Erlotinib aufgenommen wurden:

• Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
• Durchfall Grad 2 oder höher zu Studienbeginn oder entzündliche Darmerkrankung
• Jede Magen-Darm-Erkrankung, die die Aufnahme oraler Medikamente beeinträchtigen kann
• Akutes Auftreten neuer oder fortschreitender Lungensymptome wie Dyspnoe, Husten oder Fieber innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung oder Diagnose einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)

Ausschluss für die Untersuchungskohorte zum Multiplen Myelom

• Frauen, die stillen, schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden.
• Aktive bösartige Erkrankungen jeglicher Art, die eine Behandlung innerhalb der nächsten 12 Monate erfordern oder wahrscheinlich erfordern, mit Ausnahme von Basalzell-Hautkrebs, In-situ-Zervixkrebs, In-situ-Brustkrebs und asymptomatischem Prostatakrebs.
• Eine der folgenden Erkrankungen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: POEMS (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen), Plasmazell-Leukämie, Waldenstrom-Makroglobulinämie.
• Eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments:

Myokardinfarkt (MI), schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult, transitorische ischämische Attacke oder Anfallsleiden.

• Schwerwiegende und/oder symptomatische aktive Infektion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Personen, die asymptomatische oder leichte Infektionen haben und eine kurze Antibiotikakur (z. B. HWI, Bronchitis) einnehmen, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor zugelassen werden.
• Ausgangs-QTc-Intervall wie folgt gemäß der Bazett-Formel: Frauen > 470 ms; Männer > 450 ms.
• Anhaltende, ungelöste arzneimittelbedingte Toxizität CTCAE v3.0 Grad 2 oder höher (außer Alopezie, erektile Dysfunktion, Hitzewallungen und verminderte Libido) im Zusammenhang mit einer früheren Behandlung.
• Unzureichende Erholung von einem früheren chirurgischen Eingriff oder einem größeren chirurgischen Eingriff, der innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis oder einer größeren Operation innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurde.
• Jede andere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
• Bekannte HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus) oder eine bekannte HIV-bedingte bösartige Erkrankung.
• Bekannte aktive Hepatitis B oder C.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von AV-299 (ehemals SCH 900105).
• Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, außer wenn sie als palliative Behandlung zur Schmerzkontrolle verwendet wird.
• Unfähigkeit, die Protokollanforderungen einzuhalten oder an einer anderen klinischen Studie teilzunehmen.
• Alle Medikamente, die in der Tabelle „Verbotene Medikamente“ aufgeführt sind.
• Aktiver Alkoholmissbrauch.
• Steroid-Erhaltungstherapien mit > 20 mg/Tag Prednison, > 4 mg/Tag Dexamethason, > 80 mg/Tag Hydrocortison oder Äquivalent.

HINWEIS: Steroid-Erhaltungstherapien mit ≤ 20 mg/Tag Prednison, ≤ 4 mg/Tag Dexamethason, ≤ 80 mg/Tag Hydrocortison oder Äquivalent sind erlaubt, vorausgesetzt, dass der Patient mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis eine stabile Dosis eingenommen hat Studienmedikament oder die Dosis wurde in den 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments nicht nach oben angepasst.

• Vorherige Therapie mit Anti-HGF-Antikörper oder c-Met Small Molecule Inhibitor.
• Allogene Stammzell-/Knochenmarktransplantation innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.