Um estudo de escalonamento de dose de fase 1 em tumores sólidos avançados, linfomas ou mieloma múltiplo (P05538)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de tumor sólido avançado ou linfoma (não-Hodgkin ou linfoma de Hodgkin).
• Evidência histológica ou citológica de malignidade.
• Malignidade avançada, metastática ou irressecável, que recorreu ou progrediu após a terapia padrão ou falha na terapia padrão; ou para o qual atualmente não existe terapia padrão, ou para o qual o indivíduo não é candidato ou não deseja se submeter à terapia padrão.
• Doença que atualmente não é passível de intervenção cirúrgica curativa.
• Status de desempenho ECOG de 0-1. Indivíduos com status de desempenho de 2 serão considerados somente após discussão entre o investigador e o monitor médico.
• 18 anos ou mais, de ambos os sexos e de qualquer raça.
• Sujeito (e/ou pai/responsável para o sujeito que de outra forma é incapaz de fornecer consentimento independente, se aceitável e aprovado pelo centro e/ou IRB do centro) deve estar disposto a dar consentimento informado por escrito e ser capaz de aderir à dose e visitar horários.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez negativo dentro de 5 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino cujos parceiros sexuais são com potencial para engravidar devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar um método eficaz de contracepção durante o estudo e por 60 dias após a última dose de AV-299 (anteriormente SCH 900105) . Exemplos de métodos eficazes de contracepção incluem, mas não estão limitados a, contraceptivos orais ou métodos de barreira dupla, como preservativo mais espermicida ou preservativo mais diafragma.
• Função hematológica adequada evidenciada por Hg ≥ 9g/dL, leucócitos ≥ 3.000 por mm3, CAN ≥ 1.500 por mm3 e contagem de plaquetas ≥ 100.000 por mm3.
• Função hepática adequada, evidenciada por um nível sérico de bilirrubina ≤1,5 ​​× LSN (exceto com síndrome de Gilbert conhecida) e

• Para indivíduos nas coortes de escalonamento de dose e na avaliação de Fase 1b de AV-299 (anteriormente SCH 900105) em combinação com erlotinibe:

  -- Níveis séricos de AST/ALT ≤3 × LSN para o laboratório de referência

• Para indivíduos na coorte de expansão de segurança RP2D:

  • Sem metástase hepática conhecida níveis séricos de AST/ALT ≤3 × LSN para o laboratório de referência
  • Com metástase hepática conhecida, níveis séricos de AST/ALT ≤5 × LSN.
  • Função renal adequada evidenciada por um nível de creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou uma depuração de creatinina calculada > 60 mL/min.
  • Função de coagulação adequada evidenciada por PTT ≤ 1,5 × LSN e INR ≤ 1,5 × LSN
  • Recuperação dos efeitos de qualquer cirurgia anterior, radioterapia ou terapia antineoplásica sistêmica.
  • Indivíduos com testes de função hepática anormais (LFTs) que não foram rastreados para Hepatite B ou C nos últimos 6 meses antes da inscrição no estudo precisarão ser rastreados para Hepatite B e C e só poderão ser inscritos se a triagem for negativa.

Diagnóstico e Principais Critérios de Inclusão para os Indivíduos da Coorte Exploratória de Mieloma Múltiplo a serem Incluídos

• Diagnóstico de mieloma múltiplo recidivante ou refratário sintomático. Nota: Para doença recidivante, o indivíduo deve ter DP depois de ter alcançado pelo menos doença estável por ≥ 1 ciclo de tratamento para ≥ 1 regime anterior. Para doença refratária, o sujeito deve ter evidências documentadas de DP durante ou dentro de 60 dias (medidos a partir do final do último ciclo) após a conclusão do tratamento com o último regime de medicamentos anti-mieloma usado imediatamente antes da entrada no estudo.

• Doença mensurável avaliada por um dos seguintes:

  • Proteína monoclonal sérica ≥ 1,0 g/dL por eletroforese de proteínas;
  • > 200 mg de proteína monoclonal na urina em eletroforese de 24 horas;
  • Cadeia leve livre de imunoglobulina sérica ≥ 10 mg/dL E relação de cadeia leve livre kappa para lambda de imunoglobulina sérica anormal; ou,
  • Plasmocitose monoclonal da medula óssea ≥ 30% (doença avaliável). Nota: Todas as avaliações acima, para as quais existem resultados mensuráveis ​​na triagem, serão repetidas conforme indicado no cronograma de visitas e no cronograma de avaliações, com exceção da plasmocitose da medula óssea. A plasmacitose da medula óssea será repetida para avaliação da doença/resposta de acordo com o cronograma de visitas e o cronograma de avaliações se for o único resultado mensurável na triagem. Se ambas as proteínas M séricas e urinárias estiverem presentes, ambas devem ser monitoradas para avaliar a resposta.
• Pelo menos 2 terapias anteriores
• Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2.
• 18 anos ou mais, de ambos os sexos e de qualquer raça.
• Sujeito (e/ou pai/responsável para o sujeito que de outra forma é incapaz de fornecer consentimento independente, se aceitável e aprovado pelo centro e/ou IRB do centro) deve estar disposto a dar consentimento informado por escrito e ser capaz de aderir à dose e visitar horários.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez negativo dentro de 5 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino cujos parceiros sexuais são com potencial para engravidar devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar um método eficaz de contracepção durante o estudo e por 60 dias após a última dose de AV-299 (anteriormente SCH 900105) . Exemplos de métodos eficazes de contracepção incluem, mas não estão limitados a, contraceptivos orais ou métodos de barreira dupla, como preservativo mais espermicida ou preservativo mais diafragma.
• Função hematológica adequada evidenciada por Hg ≥ 9g/dL, CAN ≥ 1.000 por mm3 e contagem de plaquetas ≥ 50.000 por mm3. A contagem de plaquetas de triagem deve ser independente de transfusões de plaquetas por ≥ 2 semanas.
• Função hepática adequada, evidenciada por um nível sérico de bilirrubina ≤ 1,5 × LSN (exceto na conhecida Síndrome de Gilbert) e níveis séricos de AST e ALT ≤ 3 × LSN.
• Função renal adequada evidenciada por um nível de creatinina sérica ≤ 3,0 mg/dL.
• Função de coagulação adequada evidenciada por PTT ≤ 1,5 × LSN e INR ≤ 1,5 × LSN.
• Todas as quimioterapias anteriores contra o câncer, incluindo radiação, terapia hormonal e cirurgia, devem ter sido descontinuadas ≥ 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Indivíduos com testes de função hepática anormais (LFTs) que não foram rastreados para Hepatite B ou C nos últimos 6 meses antes da inscrição no estudo precisarão ser rastreados para Hepatite B e C e só poderão ser inscritos se a triagem for negativa.
• Sujeito disposto a fornecer sangue e, se possível, amostras de medula óssea para fins de pesquisa.

Critério de exclusão:

• Mulheres que estão amamentando, grávidas ou pretendem engravidar.
• Indivíduos com malignidade primária do SNC ou metástases sintomáticas do SNC, com exceção dos indivíduos com glioblastoma multiforme que podem ser incluídos na Coorte de Expansão de Segurança RP2D e na avaliação de Fase 1b do AV-299 (anteriormente SCH 900105) em combinação com erlotinibe. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas que permaneceram estáveis ​​por pelo menos 3 meses sem esteróides são permitidos. Indivíduos com sinais ou sintomas ou histórico de metástase cerebral devem fazer uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética do cérebro dentro de 1 mês antes da primeira dose do medicamento do estudo. Indivíduos com compressão da medula espinhal ou da raiz nervosa que concluíram o tratamento pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo e estão estáveis ​​sem tratamento com esteroides por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do medicamento do estudo são permitidos. Indivíduos com metástases leptomeníngeas não são permitidos.
• Malignidades hematológicas, exceto linfoma
• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da administração do medicamento do estudo:

Infarto do miocárdio (IM), angina pectoris grave/instável, enxerto de bypass de artéria coronária/periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou distúrbio convulsivo.

• Infecção ativa grave e/ou sintomática dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Indivíduos com infecção assintomática ou leve e tomando um curto período de antibióticos (ou seja, ITU, bronquite) podem ser permitidos após discussão com o monitor médico.
• Intervalo QTc basal conforme segue pela fórmula de Bazett: Mulheres > 470 ms; Machos > 450 mseg.
• Toxicidade persistente e não resolvida CTCAE v3.0 Grau 2 ou superior relacionada ao medicamento (exceto alopecia, disfunção erétil, ondas de calor e diminuição da libido) associada a tratamento anterior.
• Recuperação inadequada de qualquer procedimento cirúrgico anterior ou procedimento cirúrgico importante realizado dentro de 4 semanas antes da administração da primeira dose ou cirurgia importante dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Qualquer outra condição médica ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, possa interferir na participação do sujeito no estudo ou na interpretação dos resultados do estudo.
• Infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou uma malignidade conhecida relacionada ao HIV.
• Hepatite B ou C ativa conhecida.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do AV-299 (anteriormente SCH 900105).
• Radioterapia dentro de 3 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
• Incapacidade de cumprir os requisitos do protocolo ou participação em qualquer outro estudo clínico.
• Quaisquer medicamentos listados na tabela "Medicamentos Proibidos".
• Abuso ativo de álcool.
• Transplante de células-tronco/medula óssea dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento do estudo.

Critérios de Exclusão Adicionais para Indivíduos Inscritos na Avaliação de Fase 1b de AV-299 (anteriormente SCH 900105) em Combinação com Erlotinibe:

• Incapacidade de tomar medicamentos orais
• Diarréia de grau 2 ou superior no início do estudo ou doença inflamatória intestinal
• Qualquer distúrbio gastrointestinal que possa interferir na absorção de medicamentos orais
• Início agudo de sintomas pulmonares novos ou progressivos, como dispneia, tosse ou febre dentro de 4 semanas antes do primeiro tratamento do estudo ou diagnóstico de doença pulmonar intersticial (DPI)

Exclusão da Coorte Exploratória de Mieloma Múltiplo

• Mulheres que estão amamentando, grávidas ou pretendem engravidar.
• Malignidade ativa de qualquer tipo que requeira ou possa exigir tratamento nos próximos 12 meses, com exceção do câncer de pele basocelular, câncer cervical in situ, câncer de mama in situ e câncer de próstata assintomático.
• Qualquer um dos seguintes antes da primeira dose do medicamento do estudo: POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas), leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenstrom.
• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da administração do medicamento do estudo:

Infarto do miocárdio (IM), angina pectoris grave/instável, enxerto de bypass de artéria coronária/periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou distúrbio convulsivo.

• Infecção ativa grave e/ou sintomática dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Indivíduos com infecção assintomática ou leve e tomando um curto período de antibióticos (ou seja, ITU, bronquite) podem ser permitidos após discussão com o monitor médico.
• Intervalo QTc basal conforme segue pela fórmula de Bazett: Mulheres > 470 ms; Machos > 450 mseg.
• Toxicidade persistente e não resolvida CTCAE v3.0 Grau 2 ou superior relacionada ao medicamento (exceto alopecia, disfunção erétil, ondas de calor e diminuição da libido) associada a tratamento anterior.
• Recuperação inadequada de qualquer procedimento cirúrgico anterior ou procedimento cirúrgico importante realizado dentro de 4 semanas antes da administração da primeira dose ou cirurgia importante dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Qualquer outra condição médica ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, possa interferir na participação do sujeito no estudo ou na interpretação dos resultados do estudo.
• Infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou uma malignidade conhecida relacionada ao HIV.
• Hepatite B ou C ativa conhecida.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do AV-299 (anteriormente SCH 900105).
• Radioterapia dentro de 3 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo, exceto quando usado como tratamento paliativo para controle da dor.
• Incapacidade de cumprir os requisitos do protocolo ou participação em qualquer outro estudo clínico.
• Quaisquer medicamentos listados na tabela "Medicamentos Proibidos".
• Abuso ativo de álcool.
• Terapias de manutenção com esteroides de > 20 mg/dia de prednisona, > 4 mg/dia de dexametasona, > 80 mg/dia de hidrocortisona ou equivalente.

NOTA: As terapias com esteróides de manutenção de ≤ 20 mg/dia de prednisona, ≤ 4 mg/dia de dexametasona, ≤ 80 mg/dia de hidrocortisona ou equivalente são permitidas, desde que o indivíduo esteja em uma dose estável por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose de medicamento do estudo ou a dose não foi ajustada para cima nas 2 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.

• Terapia anterior envolvendo anticorpo anti-HGF ou inibidor de molécula pequena c-Met.
• Transplante alogênico de células-tronco/medula óssea dentro de 12 meses após a primeira dose do medicamento do estudo.