Uno studio di fase 1 di aumento della dose nei tumori solidi avanzati, nei linfomi o nel mieloma multiplo (P05538)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di tumore maligno o linfoma solido avanzato (linfoma non Hodgkin o di Hodgkin).
• Evidenza istologica o citologica di malignità.
• Tumore maligno avanzato, metastatico o non resecabile, che si è ripresentato o è progredito dopo terapia standard o terapia standard fallita; o per il quale attualmente non esiste una terapia standard, o per il quale il soggetto non è candidato o non è disposto a sottoporsi a terapia standard.
• Malattia che attualmente non è suscettibile di intervento chirurgico curativo.
• Performance status ECOG di 0-1. I soggetti con performance status di 2 saranno presi in considerazione solo dopo discussione tra lo sperimentatore e il supervisore medico.
• 18 anni o più, di entrambi i sessi e di qualsiasi razza.
• Il soggetto (e/o il genitore/tutore per il soggetto che altrimenti non è in grado di fornire un consenso indipendente, se accettabile e approvato dal centro e/o dall'IRB del centro) deve essere disposto a fornire un consenso informato scritto ed essere in grado di aderire alla dose e alla visita orari.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 5 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile i cui partner sessuali sono in età fertile devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 60 giorni dopo l'ultima dose di AV-299 (precedentemente SCH 900105) . Esempi di metodi contraccettivi efficaci includono, ma non sono limitati a, contraccettivi orali o metodi a doppia barriera come preservativo più spermicida o preservativo più diaframma.
• Adeguata funzionalità ematologica come evidenziato da Hg ≥ 9 g/dL, WBC ≥ 3000 per mm3, ANC ≥ 1500 per mm3 e conta piastrinica ≥ 100.000 per mm3.
• Adeguata funzionalità epatica come evidenziato da un livello di bilirubina sierica ≤1,5 ​​× ULN (ad eccezione della sindrome di Gilbert nota) e

• Per i soggetti nelle coorti di aumento della dose e nella valutazione di fase 1b di AV-299 (precedentemente SCH 900105) in combinazione con erlotinib:

  -- Livelli sierici di AST/ALT ≤3 × ULN per il laboratorio di riferimento

• Per i soggetti nella coorte di espansione della sicurezza RP2D:

  • Senza metastasi epatiche note Livelli sierici di AST/ALT ≤3 × ULN per il laboratorio di riferimento
  • Con metastasi epatiche note livelli sierici di AST/ALT ≤5 × ULN.
  • Funzionalità renale adeguata come evidenziato da un livello di creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o una clearance della creatinina calcolata > 60 ml/min.
  • Adeguata funzione della coagulazione come evidenziato da PTT ≤ 1,5 × ULN e INR ≤ 1,5 × ULN
  • Recupero dagli effetti di qualsiasi precedente intervento chirurgico, radioterapia o terapia antineoplastica sistemica.
  • I soggetti con test di funzionalità epatica anormali (LFT) che non sono stati sottoposti a screening per l'epatite B o C negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio, dovranno essere sottoposti a screening per l'epatite B e C e potranno essere arruolati solo se lo screening è negativo.

Diagnosi e criteri principali per l'inclusione per i soggetti della coorte esplorativa del mieloma multiplo da includere

• Diagnosi di mieloma multiplo sintomatico recidivato o refrattario. Nota: per la malattia recidivante, il soggetto deve avere PD dopo aver raggiunto una malattia almeno stabile per ≥ 1 ciclo di trattamento a ≥ 1 regime precedente. Per la malattia refrattaria, il soggetto deve avere prove documentate di PD durante o entro 60 giorni (misurati dalla fine dell'ultimo ciclo) dal completamento del trattamento con l'ultimo regime di farmaci anti-mieloma utilizzato appena prima dell'ingresso nello studio.

• Malattia misurabile valutata da uno dei seguenti:

  • Proteina monoclonale sierica ≥ 1,0 g/dL mediante elettroforesi proteica;
  • > 200 mg di proteina monoclonale nelle urine all'elettroforesi delle 24 ore;
  • Catena leggera libera delle immunoglobuline sieriche ≥ 10 mg/dL E rapporto anomalo delle immunoglobuline sieriche kappa/catene leggere libere lambda; O,
  • Plasmocitosi monoclonale del midollo osseo ≥ 30% (malattia valutabile). Nota: tutte le valutazioni di cui sopra, per le quali vi sono risultati misurabili allo screening, verranno ripetute come indicato nel programma delle visite e nel programma delle valutazioni, ad eccezione della plasmocitosi del midollo osseo. La plasmocitosi del midollo osseo verrà ripetuta per la valutazione della malattia/risposta secondo il programma della visita e il programma delle valutazioni se è l'unico risultato misurabile allo screening. Se sono presenti proteine ​​M sia sieriche che urinarie, entrambe devono essere seguite per valutare la risposta.
• Almeno 2 terapie precedenti
• Performance status ECOG di 0, 1 o 2.
• 18 anni o più, di entrambi i sessi e di qualsiasi razza.
• Il soggetto (e/o il genitore/tutore per il soggetto che altrimenti non è in grado di fornire un consenso indipendente, se accettabile e approvato dal centro e/o dall'IRB del centro) deve essere disposto a fornire un consenso informato scritto ed essere in grado di aderire alla dose e alla visita orari.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 5 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile i cui partner sessuali sono in età fertile devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 60 giorni dopo l'ultima dose di AV-299 (precedentemente SCH 900105) . Esempi di metodi contraccettivi efficaci includono, ma non sono limitati a, contraccettivi orali o metodi a doppia barriera come preservativo più spermicida o preservativo più diaframma.
• Adeguata funzione ematologica come evidenziato da Hg ≥ 9 g/dL, ANC ≥ 1000 per mm3 e conta piastrinica ≥ 50.000 per mm3. Lo screening della conta piastrinica deve essere indipendente dalle trasfusioni piastriniche per ≥ 2 settimane.
• Adeguata funzionalità epatica come evidenziato da un livello di bilirubina sierica ≤ 1,5 × ULN (eccetto con la sindrome di Gilbert nota) e livelli sierici di AST e ALT ≤ 3 × ULN.
• Funzionalità renale adeguata come evidenziato da un livello di creatinina sierica ≤ 3,0 mg/dL.
• Adeguata funzione della coagulazione come evidenziato da PTT ≤ 1,5 × ULN e INR ≤ 1,5 × ULN.
• Tutte le precedenti chemioterapie antitumorali, comprese radiazioni, terapia ormonale e chirurgia, devono essere state interrotte ≥ 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• I soggetti con test di funzionalità epatica anormali (LFT) che non sono stati sottoposti a screening per l'epatite B o C negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio, dovranno essere sottoposti a screening per l'epatite B e C e potranno essere arruolati solo se lo screening è negativo.
• Soggetto disposto a fornire sangue e, se possibile, campioni di midollo osseo per scopi di ricerca.

Criteri di esclusione:

• Donne che allattano, sono incinte o intendono rimanere incinte.
• Soggetti con tumore maligno primario del SNC o metastasi sintomatiche del SNC, ad eccezione dei soggetti con glioblastoma multiforme, possono essere arruolati nella RP2D Safety Expansion Cohort e nella valutazione di Fase 1b di AV-299 (precedentemente SCH 900105) in combinazione con erlotinib. Sono ammessi soggetti con metastasi cerebrali trattate che sono rimaste stabili per almeno 3 mesi senza steroidi. I soggetti con segni o sintomi o storia di metastasi cerebrali devono sottoporsi a una scansione TC o RM del cervello entro 1 mese prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Sono ammessi soggetti con compressione del midollo spinale o delle radici nervose che hanno completato il trattamento almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio e sono stabili senza trattamento con steroidi per almeno 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio. Non sono ammessi soggetti con metastasi leptomeningee.
• Neoplasie ematologiche diverse dal linfoma
• Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio:

Infarto miocardico (IM), angina pectoris grave/instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o disturbo convulsivo.

• Infezione attiva grave e/o sintomatica entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. I soggetti che hanno un'infezione asintomatica o lieve e che stanno assumendo un breve ciclo di antibiotici (es. infezioni del tratto urinario, bronchite) possono essere ammessi previa discussione con il supervisore medico.
• Intervallo QTc basale come segue secondo la formula di Bazett: Femmine > 470 msec; Maschi > 450 msec.
• Tossicità correlata al farmaco di grado 2 o superiore CTCAE v3.0 persistente e irrisolta (eccetto alopecia, disfunzione erettile, vampate di calore e diminuzione della libido) associata a trattamento precedente.
• Recupero inadeguato da qualsiasi precedente procedura chirurgica o procedura chirurgica maggiore eseguita entro 4 settimane prima della somministrazione della prima dose o intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica che, a giudizio dello sperimentatore, possa interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o tumore maligno correlato all'HIV.
• Epatite attiva nota B o C.
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di AV-299 (precedentemente SCH 900105).
• Radioterapia entro 3 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
• Incapacità di rispettare i requisiti del protocollo o partecipazione a qualsiasi altro studio clinico.
• Tutti i farmaci elencati nella tabella "Farmaci vietati".
• Abuso attivo di alcol.
• Trapianto di cellule staminali/midollo osseo entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio.

Ulteriori criteri di esclusione per i soggetti iscritti alla valutazione di fase 1b di AV-299 (precedentemente SCH 900105) in combinazione con Erlotinib:

• Incapacità di assumere farmaci per via orale
• Diarrea di grado 2 o superiore al basale o malattia infiammatoria intestinale
• Qualsiasi disturbo gastrointestinale che possa interferire con l'assorbimento dei farmaci per via orale
• Insorgenza acuta di sintomi polmonari nuovi o progressivi, come dispnea, tosse o febbre entro 4 settimane prima del primo trattamento in studio o diagnosi di malattia polmonare interstiziale (ILD)

Esclusione per la coorte esplorativa del mieloma multiplo

• Donne che allattano, sono incinte o intendono rimanere incinte.
• Tumore maligno attivo di qualsiasi tipo che richieda o possa richiedere un trattamento entro i prossimi 12 mesi, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma mammario in situ e del carcinoma prostatico asintomatico.
• Uno qualsiasi dei seguenti prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio: POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e alterazioni cutanee), leucemia plasmacellulare, macroglobulinemia di Waldenstrom.
• Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio:

Infarto miocardico (IM), angina pectoris grave/instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o disturbo convulsivo.

• Infezione attiva grave e/o sintomatica entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. I soggetti che hanno un'infezione asintomatica o lieve e che stanno assumendo un breve ciclo di antibiotici (es. infezioni del tratto urinario, bronchite) possono essere ammessi previa discussione con il supervisore medico.
• Intervallo QTc basale come segue secondo la formula di Bazett: Femmine > 470 msec; Maschi > 450 msec.
• Tossicità correlata al farmaco di grado 2 o superiore CTCAE v3.0 persistente e irrisolta (eccetto alopecia, disfunzione erettile, vampate di calore e diminuzione della libido) associata a trattamento precedente.
• Recupero inadeguato da qualsiasi precedente procedura chirurgica o procedura chirurgica maggiore eseguita entro 4 settimane prima della somministrazione della prima dose o intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica che, a giudizio dello sperimentatore, possa interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o tumore maligno correlato all'HIV.
• Epatite attiva nota B o C.
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di AV-299 (precedentemente SCH 900105).
• Radioterapia entro 3 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, tranne quando utilizzata come trattamento palliativo per il controllo del dolore.
• Incapacità di rispettare i requisiti del protocollo o partecipazione a qualsiasi altro studio clinico.
• Tutti i farmaci elencati nella tabella "Farmaci vietati".
• Abuso attivo di alcol.
• Terapie steroidee di mantenimento di > 20 mg/die di prednisone, > 4 mg/die di desametasone, > 80 mg/die di idrocortisone o equivalenti.

NOTA: sono consentite terapie steroidee di mantenimento di ≤ 20 mg/die di prednisone, ≤ 4 mg/die di desametasone, ≤ 80 mg/die di idrocortisone o equivalenti, a condizione che il soggetto sia in una dose stabile per almeno 2 settimane prima della prima dose di farmaco in studio o la dose non è stata aggiustata verso l'alto nelle 2 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.

• Precedente terapia con anticorpi anti-HGF o inibitore di piccole molecole c-Met.
• Trapianto allogenico di cellule staminali/midollo osseo entro 12 mesi dalla prima dose del farmaco in studio.