Een fase 1-dosisescalatiestudie bij geavanceerde vaste tumoren, lymfomen of multipel myeloom (P05538)

Inclusiecriteria:

• Diagnose van een gevorderde solide tumor maligniteit of lymfoom (non-Hodgkin- of Hodgkin-lymfoom).
• Histologisch of cytologisch bewijs van maligniteit.
• Gevorderde maligniteit, gemetastaseerd of inoperabel, die is teruggekeerd of gevorderd na standaardtherapie of gefaalde standaardtherapie; of waarvoor momenteel geen standaardtherapie bestaat, of waarvoor de patiënt geen kandidaat is voor, of niet bereid is om, standaardtherapie te ondergaan.
• Ziekte die momenteel niet vatbaar is voor curatieve chirurgische ingrepen.
• ECOG-prestatiestatus van 0-1. Proefpersonen met een prestatiestatus van 2 worden alleen in overweging genomen na overleg tussen de onderzoeker en de medische monitor.
• 18 jaar of ouder, van beide geslachten en van elk ras.
• Proefpersoon (en/of ouder/voogd voor proefpersoon die anderszins geen onafhankelijke toestemming kan geven, indien aanvaardbaar voor en goedgekeurd door de locatie en/of de IRB van de locatie) moet bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en in staat zijn zich te houden aan dosis en bezoek schema's.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve zwangerschapstest hebben.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen van wie de seksuele partners zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 60 dagen na de laatste dosis AV-299 (voorheen SCH 900105) . Voorbeelden van effectieve anticonceptiemethoden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, orale anticonceptiva of methoden met dubbele barrière zoals condoom plus zaaddodend middel of condoom plus pessarium.
• Adequate hematologische functie zoals blijkt uit Hg ≥ 9g/dL, WBC ≥ 3000 per mm3, ANC ≥ 1500 per mm3 en aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 per mm3.
• Adequate leverfunctie zoals blijkt uit een serumbilirubinespiegel ≤1,5 ​​x ULN (behalve bij bekend syndroom van Gilbert) en

• Voor proefpersonen in de dosis-escalatiecohorten en de fase 1b-evaluatie van AV-299 (voorheen SCH 900105) in combinatie met erlotinib:

  -- Serum AST/ALT-waarden ≤3 × ULN voor het referentielaboratorium

• Voor proefpersonen in het veiligheidsuitbreidingscohort RP2D:

  • Zonder bekende levermetastase serum ASAT/ALAT-spiegels ≤3 × ULN voor het referentielaboratorium
  • Met bekende levermetastasen serum AST/ALT-spiegels ≤5 × ULN.
  • Adequate nierfunctie zoals blijkt uit een serumcreatininespiegel ≤ 1,5 × ULN of een berekende creatinineklaring > 60 ml/min.
  • Adequate stollingsfunctie zoals blijkt uit PTT ≤ 1,5 × ULN en INR ≤ 1,5 × ULN
  • Herstel van de effecten van een eerdere operatie, radiotherapie of systemische antineoplastische therapie.
  • Proefpersonen met abnormale leverfunctietesten (LFT's) die niet zijn gescreend op hepatitis B of C in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving, moeten worden gescreend op hepatitis B en C en kunnen alleen worden ingeschreven als de screening negatief is.

Diagnose en belangrijkste criteria voor opname voor de proefpersonen van het verkennende cohort multipel myeloom die moeten worden opgenomen

• Diagnose van symptomatisch recidiverend of refractair multipel myeloom. Opmerking: Voor recidiverende ziekte moet de patiënt PD hebben na ten minste stabiele ziekte te hebben bereikt gedurende ≥ 1 behandelingscyclus tot ≥ 1 eerder regime. Voor refractaire ziekte moet de proefpersoon gedocumenteerd bewijs van PD hebben tijdens of binnen 60 dagen (gemeten vanaf het einde van de laatste cyclus) na het voltooien van de behandeling met het laatste antimyeloommedicijn dat vlak voor aanvang van het onderzoek werd gebruikt.

• Meetbare ziekte beoordeeld aan de hand van een van de volgende:

  • Serum monoklonaal eiwit ≥ 1,0 g/dL door eiwitelektroforese;
  • > 200 mg monoklonaal eiwit in de urine bij 24-uurs elektroforese;
  • Serum immunoglobuline vrije lichte keten ≥ 10 mg/dL EN abnormale serum immunoglobuline kappa tot lambda vrije lichte keten ratio; of,
  • Monoklonale beenmergplasmacytose ≥ 30% (evalueerbare ziekte). Opmerking: Alle bovenstaande evaluaties, waarvoor er meetbare resultaten zijn bij de screening, worden herhaald zoals aangegeven in het bezoekschema en het evaluatieschema, met uitzondering van beenmergplasmacytose. Beenmergplasmacytose zal worden herhaald voor beoordeling van de ziekte/respons volgens het bezoekschema en het beoordelingsschema als dit het enige meetbare resultaat is bij de screening. Als zowel serum- als urine-M-eiwitten aanwezig zijn, moeten beide worden gevolgd om de respons te evalueren.
• Minstens 2 eerdere therapieën
• ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2.
• 18 jaar of ouder, van beide geslachten en van elk ras.
• Proefpersoon (en/of ouder/voogd voor proefpersoon die anderszins geen onafhankelijke toestemming kan geven, indien aanvaardbaar voor en goedgekeurd door de locatie en/of de IRB van de locatie) moet bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en in staat zijn zich te houden aan dosis en bezoek schema's.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve zwangerschapstest hebben.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen van wie de seksuele partners zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 60 dagen na de laatste dosis AV-299 (voorheen SCH 900105) . Voorbeelden van effectieve anticonceptiemethoden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, orale anticonceptiva of methoden met dubbele barrière zoals condoom plus zaaddodend middel of condoom plus pessarium.
• Adequate hematologische functie zoals blijkt uit Hg ≥ 9g/dL, ANC ≥ 1000 per mm3 en aantal bloedplaatjes ≥ 50.000 per mm3. Screening van het aantal bloedplaatjes moet gedurende ≥ 2 weken onafhankelijk zijn van bloedplaatjestransfusies.
• Adequate leverfunctie zoals blijkt uit een serumbilirubinespiegel ≤ 1,5 × ULN (behalve bij bekend syndroom van Gilbert) en serum ASAT- en ALAT-spiegels ≤ 3 × ULN.
• Adequate nierfunctie zoals blijkt uit een serumcreatininespiegel ≤ 3,0 mg/dL.
• Adequate stollingsfunctie zoals blijkt uit PTT ≤ 1,5 × ULN en INR ≤ 1,5 × ULN.
• Alle eerdere kankerchemotherapie, inclusief bestraling, hormonale therapie en chirurgie, moet ≥ 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn stopgezet.
• Proefpersonen met abnormale leverfunctietesten (LFT's) die niet zijn gescreend op hepatitis B of C in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving, moeten worden gescreend op hepatitis B en C en kunnen alleen worden ingeschreven als de screening negatief is.
• Onderwerp bereid om bloed en indien mogelijk beenmergmonsters te verstrekken voor onderzoeksdoeleinden.

Uitsluitingscriteria:

• Vrouwen die borstvoeding geven, zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden.
• Proefpersonen met primaire CZS-maligniteit of symptomatische CZS-metastasen, met de uitzondering dat proefpersonen met multiform glioblastoom kunnen worden opgenomen in het RP2D Safety Expansion Cohort en in de fase 1b-evaluatie van AV-299 (voorheen SCH 900105) in combinatie met erlotinib. Proefpersonen met behandelde hersenmetastasen die minimaal 3 maanden stabiel zijn gebleven zonder steroïden zijn toegestaan. Proefpersonen met tekenen of symptomen of een voorgeschiedenis van hersenmetastasen moeten binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een CT- of MRI-scan van de hersenen ondergaan. Proefpersonen met compressie van het ruggenmerg of de zenuwwortel die de behandeling ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel hebben voltooid en stabiel zijn zonder behandeling met steroïden gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, zijn toegestaan. Proefpersonen met leptomeningeale metastasen zijn niet toegestaan.
• Andere hematologische maligniteiten dan lymfoom
• Een van de volgende zaken binnen 6 maanden voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel:

Myocardinfarct (MI), ernstige/instabiele angina pectoris, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval of toevallen.

• Ernstige en/of symptomatische actieve infectie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Proefpersonen die een asymptomatische of milde infectie hebben en een korte antibioticakuur volgen (bijv. urineweginfectie, bronchitis) kunnen worden toegelaten na overleg met de medische monitor.
• Basislijn QTc-interval als volgt volgens de formule van Bazett: Vrouwen > 470 msec; Mannetjes > 450 msec.
• Aanhoudende, onopgeloste CTCAE v3.0 graad 2 of hogere geneesmiddelgerelateerde toxiciteit (behalve alopecia, erectiestoornissen, opvliegers en verminderd libido) geassocieerd met eerdere behandeling.
• Onvoldoende herstel van een eerdere chirurgische ingreep of grote chirurgische ingreep uitgevoerd binnen 4 weken voorafgaand aan toediening van de eerste dosis of grote operatie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Elke andere medische of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek kan belemmeren of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren.
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of een bekende hiv-gerelateerde maligniteit.
• Bekende actieve hepatitis B of C.
• Bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van AV-299 (voorheen SCH 900105).
• Radiotherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Onvermogen om te voldoen aan de protocolvereisten of deelname aan enig ander klinisch onderzoek.
• Alle medicijnen vermeld in de tabel "Verboden medicijnen".
• Actief alcoholmisbruik.
• Stamcel-/beenmergtransplantatie binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Aanvullende uitsluitingscriteria voor proefpersonen die zijn ingeschreven in de fase 1b-evaluatie van AV-299 (voorheen SCH 900105) in combinatie met erlotinib:

• Onvermogen om orale medicatie in te nemen
• Graad 2 of hoger diarree bij baseline, of inflammatoire darmziekte
• Elke gastro-intestinale aandoening die de opname van orale medicatie kan verstoren
• Acuut begin van nieuwe of progressieve longsymptomen, zoals kortademigheid, hoesten of koorts binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling, of diagnose van interstitiële longziekte (ILD)

Uitsluiting voor het multipel myeloom verkennende cohort

• Vrouwen die borstvoeding geven, zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden.
• Elke vorm van actieve maligniteit die behandeling vereist of waarschijnlijk zal vereisen binnen de komende 12 maanden, met uitzondering van basaalcelkanker, in situ baarmoederhalskanker, in situ borstkanker en asymptomatische prostaatkanker.
• Een van de volgende voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: GEDICHTEN (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen), plasmacelleukemie, macroglobulinemie van Waldenström.
• Een van de volgende zaken binnen 6 maanden voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel:

Myocardinfarct (MI), ernstige/instabiele angina pectoris, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval of toevallen.

• Ernstige en/of symptomatische actieve infectie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Proefpersonen die een asymptomatische of milde infectie hebben en een korte antibioticakuur volgen (bijv. urineweginfectie, bronchitis) kunnen worden toegelaten na overleg met de medische monitor.
• Basislijn QTc-interval als volgt volgens de formule van Bazett: Vrouwen > 470 msec; Mannetjes > 450 msec.
• Aanhoudende, onopgeloste CTCAE v3.0 graad 2 of hogere geneesmiddelgerelateerde toxiciteit (behalve alopecia, erectiestoornissen, opvliegers en verminderd libido) geassocieerd met eerdere behandeling.
• Onvoldoende herstel van een eerdere chirurgische ingreep of grote chirurgische ingreep uitgevoerd binnen 4 weken voorafgaand aan toediening van de eerste dosis of grote operatie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Elke andere medische of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek kan belemmeren of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren.
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of een bekende hiv-gerelateerde maligniteit.
• Bekende actieve hepatitis B of C.
• Bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van AV-299 (voorheen SCH 900105).
• Radiotherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve wanneer gebruikt als palliatieve behandeling voor pijnbeheersing.
• Onvermogen om te voldoen aan de protocolvereisten of deelname aan enig ander klinisch onderzoek.
• Alle medicijnen vermeld in de tabel "Verboden medicijnen".
• Actief alcoholmisbruik.
• Onderhoudstherapieën met steroïden van > 20 mg/dag prednison, > 4 mg/dag dexamethason, > 80 mg/dag hydrocortison of equivalent.

OPMERKING: Onderhoudstherapieën met steroïden van ≤ 20 mg/dag prednison, ≤ 4 mg/dag dexamethason, ≤ 80 mg/dag hydrocortison of equivalent zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat de proefpersoon een stabiele dosis heeft gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van onderzoeksgeneesmiddel of de dosis is niet naar boven bijgesteld in de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Eerdere therapie met anti-HGF-antilichaam of c-Met-remmer met kleine moleculen.
• Allogene stamcel-/beenmergtransplantatie binnen 12 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.