晚期实体瘤、淋巴瘤或多发性骨髓瘤的 1 期剂量递增研究 (P05538)

纳入标准：

• 晚期实体瘤恶性肿瘤或淋巴瘤（非霍奇金或霍奇金淋巴瘤）的诊断。
• 恶性肿瘤的组织学或细胞学证据。
• 标准治疗后复发或进展或标准治疗失败的晚期恶性肿瘤、转移性或不可切除的；或目前不存在标准疗法，或受试者不适合或不愿接受标准疗法。
• 目前不适合治愈性手术干预的疾病。
• ECOG 性能状态为 0-1。 只有在研究者和医疗监督员讨论后，才会考虑表现状态为 2 的受试者。
• 年满 18 岁，不分性别，不分种族。
• 如果网站和/或网站的 IRB 接受并批准，受试者（和/或无法提供独立同意的受试者的父母/监护人）必须愿意提供书面知情同意并能够遵守剂量和访问时间表。
• 有生育能力的女性受试者必须在研究药物首次给药前 5 天内进行阴性妊娠试验。
• 有生育能力的女性受试者和性伴侣有生育能力的男性受试者必须同意在研究期间和最后一剂 AV-299（以前称为 SCH 900105）后 60 天内避免性交或使用有效的避孕方法. 有效避孕方法的例子包括但不限于口服避孕药或双重屏障方法，例如避孕套加杀精子剂或避孕套加隔膜。
• 足够的血液学功能，如 Hg ≥ 9g/dL、WBC ≥ 3000/mm3、ANC ≥ 1500/mm3 和血小板计数 ≥ 100,000/mm3 所证明。
• 血清胆红素水平≤1.5×ULN（除了已知的吉尔伯特综合征）和

• 对于剂量递增队列中的受试者和 AV-299（以前称为 SCH 900105）与厄洛替尼联合进行的 1b 期评估：

  -- 参考实验室的血清 AST/ALT 水平≤3 × ULN

• 对于 RP2D 安全扩展队列中的受试者：

  • 没有已知的肝转移血清 AST/ALT 水平≤参考实验室的 3 × ULN
  • 已知肝转移血清 AST/ALT 水平≤5 × ULN。
  • 血清肌酐水平 ≤ 1.5 × ULN 或计算的肌酐清除率 > 60 mL/min 证明有足够的肾功能。
  • PTT ≤ 1.5 × ULN 和 INR ≤ 1.5 × ULN 证明有足够的凝血功能
  • 从任何先前的手术、放疗或全身抗肿瘤治疗的影响中恢复。
  • 肝功能检查 (LFT) 异常且在研究入组前 6 个月内未接受乙型或丙型肝炎筛查的受试者将需要接受乙型和丙型肝炎筛查，并且只有在筛查结果为阴性时才能入组。

纳入多发性骨髓瘤探索性队列受试者的诊断和主要标准

• 有症状的复发性或难治性多发性骨髓瘤的诊断。 注意：对于复发性疾病，受试者必须在达到至少稳定疾病 ≥ 1 个治疗周期至 ≥ 1 个先前方案后出现 PD。 对于难治性疾病，受试者必须有在研究进入前使用的最后一种抗骨髓瘤药物方案完成治疗期间或 60 天内（从最后一个周期结束开始计算）出现 PD 的书面证据。

• 通过以下其中一项评估的可测量疾病：

  • 蛋白电泳血清单克隆蛋白≥1.0 g/dL；
  • 24 小时电泳尿液中 > 200 mg 单克隆蛋白；
  • 血清免疫球蛋白游离轻链 ≥ 10 mg/dL 且血清免疫球蛋白 kappa 与 lambda 游离轻链比率异常；或者，
  • 单克隆骨髓浆细胞增多症 ≥ 30%（可评估疾病）。 注意：除骨髓浆细胞增多症外，所有上述评估，如果在筛选时有可测量的结果，将按照访问时间表和评估时间表中的指示重复进行。 如果骨髓浆细胞增多症是筛选时唯一可测量的结果，将根据访问时间表和评估时间表重复进行疾病/反应评估。 如果同时存在血清和尿液 M 蛋白，则必须同时监测两者以评估反应。
• 至少 2 次既往治疗
• ECOG 体能状态 0、1 或 2。
• 年满 18 岁，不分性别，不分种族。
• 如果网站和/或网站的 IRB 接受并批准，受试者（和/或无法提供独立同意的受试者的父母/监护人）必须愿意提供书面知情同意并能够遵守剂量和访问时间表。
• 有生育能力的女性受试者必须在研究药物首次给药前 5 天内进行阴性妊娠试验。
• 有生育能力的女性受试者和性伴侣有生育能力的男性受试者必须同意在研究期间和最后一剂 AV-299（以前称为 SCH 900105）后 60 天内避免性交或使用有效的避孕方法. 有效避孕方法的例子包括但不限于口服避孕药或双重屏障方法，例如避孕套加杀精子剂或避孕套加隔膜。
• 足够的血液学功能，如 Hg ≥ 9g/dL、ANC ≥ 1000/mm3 和血小板计数 ≥ 50,000/mm3 所证明。 筛查血小板计数应独立于血小板输注 ≥ 2 周。
• 血清胆红素水平 ≤ 1.5 × ULN（已知的吉尔伯特综合征除外）和血清 AST 和 ALT 水平 ≤ 3 × ULN 证明有足够的肝功能。
• 血清肌酐水平 ≤ 3.0 mg/dL 证明有足够的肾功能。
• PTT ≤ 1.5 × ULN 和 INR ≤ 1.5 × ULN 证明有足够的凝血功能。
• 所有先前的癌症化学疗法，包括放疗、激素疗法和手术，必须在研究药物首次给药前 ≥ 2 周停止。
• 肝功能检查 (LFT) 异常且在研究入组前 6 个月内未接受乙型或丙型肝炎筛查的受试者将需要接受乙型和丙型肝炎筛查，并且只有在筛查结果为阴性时才能入组。
• 受试者愿意提供血液，如果可行，还提供骨髓样本用于研究目的。

排除标准：

• 正在哺乳、怀孕或打算怀孕的妇女。
• 患有原发性中枢神经系统恶性肿瘤或有症状的中枢神经系统转移的受试者，多形性胶质母细胞瘤受试者除外，可以参加 RP2D 安全扩展队列和 AV-299（以前称为 SCH 900105）与厄洛替尼联合的 1b 期评估。 接受经过治疗的脑转移且在没有使用类固醇的情况下至少保持稳定 3 个月的受试者是允许的。 具有脑转移的体征或症状或病史的受试者必须在研究药物首次给药前 1 个月内进行脑部 CT 或 MRI 扫描。 允许有脊髓或神经根压迫的受试者在研究药物首次给药前至少 4 周完成治疗，并且在研究药物首次给药前至少 1 周内在没有类固醇治疗的情况下保持稳定。 不允许有软脑膜转移的受试者。
• 淋巴瘤以外的血液系统恶性肿瘤
• 研究药物给药前 6 个月内出现以下任何情况：

心肌梗塞 (MI)、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外、短暂性脑缺血发作或癫痫症。

• 研究药物首次给药前 14 天内出现严重和/或有症状的活动性感染。 在与医疗监督员讨论后，可以允许无症状或轻度感染并服用短期抗生素（即 UTI、支气管炎）的受试者。
• 根据 Bazett 公式，基线 QTc 间隔如下：女性 > 470 毫秒；男性 > 450 毫秒。
• 与先前治疗相关的持续、未解决的 CTCAE v3.0 2 级或更高级别的药物相关毒性（脱发、勃起功能障碍、潮热和性欲减退除外）。
• 首次给药前 4 周内进行的任何既往外科手术或大外科手术或首次研究药物给药前 3 周内进行的大手术恢复不充分。
• 研究者认为可能干扰受试者参与试验或干扰试验结果解释的任何其他医学或精神疾病。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或已知的 HIV 相关恶性肿瘤。
• 已知活动性乙型或丙型肝炎。
• 已知对 AV-299（以前称为 SCH 900105）的任何成分过敏。
• 首次研究药物给药前 3 周内进行放射治疗。
• 无法遵守方案要求或无法参与任何其他临床研究。
• “禁用药物”表中列出的任何药物。
• 主动酗酒。
• 在研究药物首次给药后 6 个月内进行干细胞/骨髓移植。

参加 AV-299（以前称为 SCH 900105）联合厄洛替尼的 1b 期评估的受试者的其他排除标准：

• 无法服用口服药物
• 基线时 2 级或更高级别的腹泻，或炎症性肠病
• 任何可能影响口服药物吸收的胃肠道疾病
• 首次研究治疗前 4 周内急性发作新的或进行性肺部症状，例如呼吸困难、咳嗽或发烧，或诊断为间质性肺病 (ILD)

排除多发性骨髓瘤探索队列

• 正在哺乳、怀孕或打算怀孕的妇女。
• 在未来 12 个月内需要或可能需要治疗的任何类型的活动性恶性肿瘤，基底细胞皮肤癌、原位宫颈癌、原位乳腺癌和无症状前列腺癌除外。
• 研究药物首次给药前出现以下任何情况：POEMS（多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤变化）、浆细胞白血病、华氏巨球蛋白血症。
• 研究药物给药前 6 个月内出现以下任何情况：

心肌梗塞 (MI)、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外、短暂性脑缺血发作或癫痫症。

• 研究药物首次给药前 14 天内出现严重和/或有症状的活动性感染。 在与医疗监督员讨论后，可以允许无症状或轻度感染并服用短期抗生素（即 UTI、支气管炎）的受试者。
• 根据 Bazett 公式，基线 QTc 间隔如下：女性 > 470 毫秒；男性 > 450 毫秒。
• 与先前治疗相关的持续、未解决的 CTCAE v3.0 2 级或更高级别的药物相关毒性（脱发、勃起功能障碍、潮热和性欲减退除外）。
• 首次给药前 4 周内进行的任何既往外科手术或大外科手术或首次研究药物给药前 3 周内进行的大手术恢复不充分。
• 研究者认为可能干扰受试者参与试验或干扰试验结果解释的任何其他医学或精神疾病。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或已知的 HIV 相关恶性肿瘤。
• 已知活动性乙型或丙型肝炎。
• 已知对 AV-299（以前称为 SCH 900105）的任何成分过敏。
• 在第一次研究药物给药前 3 周内进行放射治疗，但用作疼痛控制的姑息治疗时除外。
• 无法遵守方案要求或无法参与任何其他临床研究。
• “禁用药物”表中列出的任何药物。
• 主动酗酒。
• > 20 mg/天泼尼松、> 4 mg/天地塞米松、> 80 mg/天氢化可的松或等效物的维持类固醇治疗。

注意：允许使用 ≤ 20 mg/天泼尼松、≤ 4 mg/天地塞米松、≤ 80 mg/天氢化可的松或同等剂量的维持类固醇疗法，前提是受试者在首次给药前至少 2 周保持稳定剂量研究药物或在研究药物首次给药前 2 周内未向上调整剂量。

• 先前治疗涉及抗 HGF 抗体或 c-Met 小分子抑制剂。
• 研究药物首次给药后 12 个月内进行同种异体干细胞/骨髓移植。