Effet de l'EGb761® sur le métabolisme du glucose cérébral dans trois groupes de personnes âgées définis par les fonctions cognitives

Comparateur placebo: Placebo

Médicament: Placebo

Placebo 1 comprimé BID

Comparateur actif: EGb 120 mg

Médicament: EGb761®

Quatre semaines pour les patients AD, 18 mois pour les patients MC et CNE

Modification du métabolisme du glucose cérébral mesurée à l'aide de la tomographie par émission de positrons au 18-fluorodésoxyglucose (18FDG-PET)

Suite à des analyses de cartographie statistique paramétrique (SPM) ont été réalisées par le Commissariat à l'Energie Atomique (CEA) :

• La comparaison entre les groupes de traitement séparément pour chaque groupe de sujets âgés (groupes CNE et MC uniquement)
• La comparaison entre les deux groupes de sujets âgés (groupes CNE et MC uniquement) par groupe de traitement

La TEP au FDG démontre des réductions du métabolisme cérébral du glucose qui peuvent survenir quelques années avant la manifestation clinique manifeste de la maladie.

SUVBSA2 = [Radioactivité cérébrale (Bq/cc)] / [Dose injectée (MBq)/BSA2] x [Glycémie (g/l)]

BSA2(m^2) = 0,007184 x Taille (cm)^0,35 x poids (kg) ^ 0,80

Valeur d'absorption normalisée (SUV) Surface corporelle (BSA)

Modification du métabolisme du glucose cérébral dans les groupes MC et CNE

Métabolisme cérébral du glucose mesuré par TEP au 18FDG

SUVBSA2 = [Radioactivité cérébrale (Bq/cc)] / [Dose injectée (MBq)/BSA2] x [Glycémie (g/l)]

BSA2(m^2) = 0,007184 x Taille (cm)^0,35 x poids (kg) ^ 0,80

Changement du score des tests cognitifs - Évaluation clinique de la démence (CDR) dans les groupes MC et CNE

Le CDR est un entretien structuré pour collecter des informations concernant la mémoire du sujet de manière standard auprès du patient et de l'assistant. Les scores sont calculés en utilisant l'échelle ci-dessous ; q CDR=Pas de démence (score : 0), q CDR=Démence très légère (score : 0,5), q CDR=Démence légère (score : 1), q CDR=Démence modérée (score : 2) et q CDR=Démence sévère (note : 3).

Changement du score aux tests cognitifs - échelle de dépression gériatrique (GDS) dans les groupes MC et CNE

L'échelle de dépression gériatrique est une échelle de dépression auto-administrée, qui a été développée comme mesure de dépistage de base de la dépression chez les personnes âgées. Par des réponses « oui » ou « non », des scores permettent de classer les patients en groupes de « sévèrement déprimé » (score de 21 à 30), « modérément déprimé » (score de 11 à 20) et « normal » (score de 0 à 10 ). Il faut 10 à 15 minutes pour administrer.

Changement dans les tests cognitifs-fluidité verbale dans les groupes MC et CNE

Les sujets ont rempli un test de fluidité verbale. Des scores plus élevés représentent des niveaux plus élevés de fluidité verbale. Note minimale = 0 et note maximale = N/A.

Maîtrise des lettres : cette tâche consiste à énoncer le plus de mots possible commençant par une lettre donnée de l'alphabet. Les participants ne sont pas autorisés à utiliser des noms propres.

Fluidité catégorique : dans cette tâche, les participants sont invités à lister autant de mots que possible appartenant à une catégorie sémantique donnée (par ex. animaux, fruits, villes) Chaque condition prévoit 60 secondes de temps de génération de mots. Le score correspond au nombre de mots correctement donnés. La tâche de fluidité verbale mesure les fonctions de stockage sémantique et de récupération exécutive.

Changement du score aux tests cognitifs - Mini examen de l'état mental (MMSE) dans les groupes MC et CNE

Le MMSE est un bref instrument de dépistage utilisé pour évaluer la fonction cognitive chez les participants âgés. Il évalue l'orientation, la mémoire, l'attention, la capacité à nommer des objets, à suivre des commandes verbales et écrites, à écrire une phrase et à copier des chiffres. Le score total varie de 0 à 30, un score inférieur indiquant une plus grande gravité de la maladie.

Changement dans les tests cognitifs - Score du test de dessin d'horloge dans les groupes MC et CNE

Le test de dessin d'horloge est une tâche visuo-constructive, où les sujets sont invités à dessiner le cadran d'une horloge dans un cercle pré-dessiné, puis à dessiner dans les bras pour indiquer 16h45 (cinq heures moins le quart). Le dessin peut ensuite être évalué par une méthode de notation quantitative, qui est basée sur le degré d'achèvement du dessin. Le système de notation va de 0 à 6, les scores les plus élevés reflétant un plus grand nombre d'erreurs et plus de déficience.

Changement dans les tests cognitifs - Score du test de dessin de cube dans les groupes MC et CNE

Dessin de cube : Les sujets sont invités à dessiner un cube par cœur. En cas d'échec, un modèle de cube est remis aux sujets à copier.

Le système de notation va de 0 (plus mauvais score) à 6 (meilleur score). Le calcul du score est le suivant : 1 point par face avec 4 côtés, 2 points pour chaque face où chaque angle doit être respecté.

Modification des tests cognitifs dans les groupes MC et CNE - Scores totaux de rappel immédiat et de rappel différé du test de rappel sélectif libre et indicé (FCSRT)

Test de rappel sélectif libre et indicé (FCSRT) Évaluation de la mémoire épisodique verbale. Par ce test, les performances dans les rappels libres, les rappels indicés et dans une tâche de reconnaissance peuvent être analysées, car le processus d'encodage est contrôlé.

Les sujets sont invités à retenir une liste de 16 mots. Trois tâches de rappels libres et indicés, ainsi qu'une tâche de reconnaissance et un rappel différé donnent les scores.

Le rappel total est obtenu par l'addition des rappels indicés aux rappels libres. Le score maximum est de 48 pour l'immédiat : 16 mots X 3 correspondant au rappel libre immédiat + rappel indicé immédiat + test de reconnaissance immédiate.

Le score maximum est de 64 (meilleur score) en rappel différé : 16 mots X 4 . Le score minimum est 0 (pire).

Changement dans les tests cognitifs - Mémoire logique ajustée à l'âge (MEM III) dans les groupes MC et CNE

Les sujets sont invités à mémoriser deux nouvelles, l'une composée de 24, l'autre de 26 unités d'information. Après que les histoires ont été lues à haute voix par l'investigateur, les sujets sont invités à énoncer toutes les informations dont ils se souviennent (rappel libre). Les éléments correctement signalés sont ajoutés pour chaque histoire. Ce test applique les capacités analytiques, ainsi que la synthèse auditive et verbale, la mémoire de travail et la mémoire épisodique.

Le score varie de 0 (pire) à 75 (meilleur).

Changement dans les tests cognitifs - Échelle d'intelligence de Wechsler pour adultes ajustée à l'âge (WAIS) dans les groupes MC et CNE

Échelle d'intelligence de l'adulte de Wechsler (WAIS) Dans ce test, on demande aux sujets de dire comment deux items apparemment dissemblables pourraient en fait être similaires (14 couples d'items). Ce test implique particulièrement la pensée abstraite et les capacités conceptuelles.

Tests cognitifs - Échelle d'intelligence de Wechsler pour adultes ajustée à l'âge (WAIS): 19 tests sur les similitudes. Les items 1 à 5 sont notés de 1 (bon) à 0 (mauvais), et les items 6 à 19 sont notés de 2 (bon) à 0 (mauvais). Les points 6 et 7 peuvent être répétés. A la fin, le pire score total est 0, le meilleur score total est 33.

Changement dans les tests cognitifs - Temps nécessaire pour effectuer le test de création de piste (TMT) dans les groupes MC et CNE

Le TMT est un test neuropsychologique d'attention visuelle et de changement de tâche. La tâche nécessite qu'un sujet « connecte les points » de 25 nombres consécutifs (1, 2, 3, etc.) sur une feuille de papier ou un écran d'ordinateur. L'objectif du sujet est de terminer le test le plus rapidement possible et le temps nécessaire pour terminer le test est utilisé comme mesure de performance principale (en secondes). Le temps maximum autorisé est de 300 secondes. Un score de changement négatif indique une amélioration.

Premièrement, dans le TMT A, le sujet doit connecter des numéros de plus en plus vite.

Le TMT B oblige le sujet à se connecter et les lettres dans un modèle alterné (1-A-2-B-3-C, etc.) en aussi peu de temps que possible.

Nombre de sujets convertis en démence d'Alzheimer diagnostiqués selon le DSM IV (Diagnostic of Dementia)

Le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux : 4e édition de l'American Psychiatric Association (DSM-IV, 1994) décrit également les critères diagnostiques de la démence de type Alzheimer qui sont généralement conformes aux critères NINCDS-ADRDA.

Institut national des maladies neurologiques et de la communication et des accidents vasculaires cérébraux / Association de la maladie d'Alzheimer et des troubles apparentés (NINCDS/ADRDA)

Nombre de sujets convertis en démence d'Alzheimer diagnostiqués selon NINCDS-ADRDA (diagnostic de la maladie d'Alzheimer)

Les critères de diagnostic les plus largement acceptés pour la maladie d'Alzheimer probable sont ceux proposés par le National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke et par l'Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA; McKhann et al., 1984). Ces critères incluent la présence d'une démence établie par un examen clinique et confirmée par des tests neuropsychologiques. La démence est décrite comme impliquant des déficits cognitifs multiples et progressifs chez les personnes âgées en l'absence de troubles de la conscience, de présence de substances psychoactives ou de toute autre condition médicale, neurologique ou psychiatrique qui pourrait à elle seule expliquer ces déficits progressifs.

Changement du score des tests cognitifs-CDR dans les groupes MC et CNE

Le CDR est un entretien structuré pour collecter des informations concernant la mémoire du sujet de manière standard auprès du patient et de l'assistant. Les scores sont calculés en utilisant l'échelle ci-dessous ; q CDR=Pas de démence (score : 0), q CDR=Démence très légère (score : 0,5), q CDR=Démence légère (score : 1), q CDR=Démence modérée (score : 2) et q CDR=Démence sévère (note : 3)

Changement du score des tests cognitifs-GDS dans les groupes MC et CNE

L'échelle de dépression gériatrique est une échelle de dépression auto-administrée, qui a été développée comme mesure de dépistage de base de la dépression chez les personnes âgées. Par des réponses « oui » ou « non », des scores permettent de classer les patients en groupes de « sévèrement déprimé » (score de 21 à 30), « modérément déprimé » (score de 11 à 20) et « normal » (score de 0 à 10 ). Il faut 10 à 15 minutes pour administrer.

Changement dans les tests cognitifs-fluidité verbale dans les groupes MC et CNE

Les sujets ont rempli un test de fluidité verbale. Des scores plus élevés représentent des niveaux plus élevés de fluidité verbale. Note minimale = 0 et note maximale = N/A.

Maîtrise des lettres : cette tâche consiste à énoncer le plus de mots possible commençant par une lettre donnée de l'alphabet. Les participants ne sont pas autorisés à utiliser des noms propres.

Fluidité catégorique : dans cette tâche, les participants sont invités à lister autant de mots que possible appartenant à une catégorie sémantique donnée (par ex. animaux, fruits, villes) Chaque condition prévoit 60 secondes de temps de génération de mots. Le score correspond au nombre de mots correctement donnés. La tâche de fluidité verbale mesure les fonctions de stockage sémantique et de récupération exécutive.

Changement du score des tests cognitifs-MMSE dans les groupes MC et CNE

Le MMSE est un bref instrument de dépistage utilisé pour évaluer la fonction cognitive chez les participants âgés. Il évalue l'orientation, la mémoire, l'attention, la capacité à nommer des objets, à suivre des commandes verbales et écrites, à écrire une phrase et à copier des chiffres. Le score total varie de 0 à 30, un score inférieur indiquant une plus grande gravité de la maladie.

Changement dans les tests cognitifs - Score du test de dessin d'horloge dans les groupes MC et CNE

Le test de dessin d'horloge est une tâche visuo-constructive, où les sujets sont invités à dessiner le cadran d'une horloge dans un cercle pré-dessiné, puis à dessiner dans les bras pour indiquer 16h45 (cinq heures moins le quart). Le dessin peut ensuite être évalué par une méthode de notation quantitative, qui est basée sur le degré d'achèvement du dessin. Le système de notation va de 0 à 6, les scores les plus élevés reflétant un plus grand nombre d'erreurs et plus de déficience.

Changement dans les tests cognitifs - Score du test de dessin de cube dans les groupes MC et CNE

Dessin de cube : Les sujets sont invités à dessiner un cube par cœur. En cas d'échec, un modèle de cube est remis aux sujets à copier.

Le système de notation va de 0 (plus mauvais score) à 6 (meilleur score). Le calcul du score est le suivant : 1 point par face avec 4 côtés, 2 points pour chaque face où chaque angle doit être respecté.

Modification des tests cognitifs dans les groupes MC et CNE - Scores totaux de rappel immédiat et de rappel différé du FCSRT

Test de rappel sélectif libre et indicé (FCSRT) Évaluation de la mémoire épisodique verbale. Par ce test, les performances dans les rappels libres, les rappels indicés et dans une tâche de reconnaissance peuvent être analysées, car le processus d'encodage est contrôlé.

Les sujets sont invités à retenir une liste de 16 mots. Trois tâches de rappels libres et indicés, ainsi qu'une tâche de reconnaissance et un rappel différé donnent les scores.

Le rappel total est obtenu par l'addition des rappels indicés aux rappels libres. Le score maximum est de 48 pour l'immédiat : 16 mots X 3 correspondant au rappel libre immédiat + rappel indicé immédiat + test de reconnaissance immédiate.

Le score maximum est de 64 (meilleur score) en rappel différé : 16 mots X 4 . Le score minimum est 0 (pire).

Changement dans les tests cognitifs - Mémoire logique ajustée à l'âge (MEM III) dans les groupes MC et CNE

Les sujets sont invités à mémoriser deux nouvelles, l'une composée de 24, l'autre de 26 unités d'information. Après que les histoires ont été lues à haute voix par l'investigateur, les sujets sont invités à énoncer toutes les informations dont ils se souviennent (rappel libre). Les éléments correctement signalés sont ajoutés pour chaque histoire. Ce test applique les capacités analytiques, ainsi que la synthèse auditive et verbale, la mémoire de travail et la mémoire épisodique.

Le score varie de 0 (pire) à 75 (meilleur).

Changement dans les tests cognitifs WAIS ajustés en fonction de l'âge dans les groupes MC et CNE

Échelle d'intelligence de l'adulte de Wechsler (WAIS) Dans ce test, on demande aux sujets de dire comment deux items apparemment dissemblables pourraient en fait être similaires (14 couples d'items). Ce test implique particulièrement la pensée abstraite et les capacités conceptuelles.

Tests cognitifs - Échelle d'intelligence de Wechsler pour adultes ajustée à l'âge (WAIS): 19 tests sur les similitudes. Les items 1 à 5 sont notés de 1 (bon) à 0 (mauvais), et les items 6 à 19 sont notés de 2 (bon) à 0 (mauvais). Les points 6 et 7 peuvent être répétés. A la fin, le pire score total est 0, le meilleur score total est 33.

Changement dans les tests cognitifs - Temps pour effectuer le TMT dans les groupes MC et CNE

Le TMT est un test neuropsychologique d'attention visuelle et de changement de tâche. La tâche nécessite qu'un sujet « connecte les points » de 25 nombres consécutifs (1, 2, 3, etc.) sur une feuille de papier ou un écran d'ordinateur. L'objectif du sujet est de terminer le test le plus rapidement possible et le temps nécessaire pour terminer le test est utilisé comme mesure de performance principale (en secondes). Le temps maximum autorisé est de 300 secondes. Un score de changement négatif indique une amélioration.

Tout d'abord, dans le TMT A, le sujet doit connecter des nombres de plus en plus vite possible. Le TMT B demande au sujet de connecter et des lettres dans un schéma alterné (1-A-2-B-3-C, etc.) dans le moins de temps possible.

Nombre de sujets convertis en démence d'Alzheimer diagnostiqués selon le DSM IV (Diagnostic of Dementia)

Le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux : 4e édition de l'American Psychiatric Association (DSM-IV, 1994) décrit également les critères diagnostiques de la démence de type Alzheimer qui sont généralement conformes aux critères NINCDS-ADRDA.

Nombre de sujets convertis en démence d'Alzheimer diagnostiqués selon NINCDS-ADRDA (diagnostic de la maladie d'Alzheimer)

Les critères de diagnostic les plus largement acceptés pour la maladie d'Alzheimer probable sont ceux proposés par le National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke et par l'Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA; McKhann et al., 1984). Ces critères incluent la présence d'une démence établie par un examen clinique et confirmée par des tests neuropsychologiques. La démence est décrite comme impliquant des déficits cognitifs multiples et progressifs chez les personnes âgées en l'absence de troubles de la conscience, de présence de substances psychoactives ou de toute autre condition médicale, neurologique ou psychiatrique qui pourrait à elle seule expliquer ces déficits progressifs.

Incidence des événements indésirables (EI)

La relation entre un événement indésirable et le médicament à l'étude sera classée selon les critères suivants :

Connexe : rapports comprenant de bonnes raisons et des informations suffisantes (par ex. relation temporelle, relation dose-réponse, pharmacologie, dé-provocation positive et/ou re-provocation) pour supposer une relation causale avec le médicament à l'étude dans le sens où il est plausible, concevable ou probable

Sans rapport : rapports comprenant de bonnes raisons et des informations suffisantes (par ex. aucune relation temporelle et/ou attribuable à une maladie concomitante ou à d'autres médicaments) pour exclure une relation causale avec le médicament à l'étude.

Modification de la morphologie cérébrale dans les groupes MC et CNE, déterminée par la modification de la taille du voxel

Évolution de la morphologie cérébrale (degré d'atrophie corticale) après 18 mois avec EGb761, en utilisant la morphométrie IRM basée sur le voxel