Wirkung von EGb761® auf den Glukosestoffwechsel im Gehirn bei drei Gruppen älterer Menschen, definiert durch kognitive Funktionen

Placebo-Komparator: Placebo

Arzneimittel: Placebo

Placebo 1 Tablette BID

Aktiver Komparator: EGb 120 mg

Arzneimittel: EGb761®

Vier Wochen für AD-Patienten, 18 Monate für MC- und CNE-Patienten

Veränderung des Glukosestoffwechsels im Gehirn, gemessen mittels 18-Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomographie (18FDG-PET)

Die folgenden statistischen parametrischen Kartierungsanalysen (SPM) wurden vom Commissariat à l'Energie Atomique (CEA) durchgeführt:

• Der Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen getrennt für jede Gruppe älterer Probanden (nur CNE- und MC-Gruppen)
• Der Vergleich zwischen den beiden Gruppen älterer Probanden (nur CNE- und MC-Gruppen) nach Behandlungsgruppe

Die FDG-PET zeigt eine Verringerung des zerebralen Glukosestoffwechsels, die einige Jahre vor der offensichtlichen klinischen Manifestation der Krankheit auftreten kann.

SUVBSA2 = [Hirnradioaktivität (Bq/cm³)] / [Injizierte Dosis (MBq)/BSA2] x [Blutzucker (g/l)]

BSA2(m^2) = 0,007184 x Höhe (cm)^0,35 x Gewicht (kg)^0,80

Standardisierter Aufnahmewert (SUV) Körperoberfläche (BSA)

Veränderung des Glukosestoffwechsels im Gehirn in den MC- und CNE-Gruppen

Glukosestoffwechsel im Gehirn gemessen mittels 18FDG-PET

SUVBSA2 = [Hirnradioaktivität (Bq/cm³)] / [Injizierte Dosis (MBq)/BSA2] x [Blutzucker (g/l)]

BSA2(m^2) = 0,007184 x Höhe (cm)^0,35 x Gewicht (kg)^0,80

Änderung des CDR-Scores (Clinical Dementia Rating) für kognitive Tests in MC- und CNE-Gruppen

CDR ist ein strukturiertes Interview, bei dem sowohl beim Patienten als auch beim Helfer auf standardisierte Weise Informationen über das Gedächtnis des Probanden gesammelt werden. Die Punktzahlen werden anhand der folgenden Skala berechnet. q CDR = keine Demenz (Wert: 0), q CDR = sehr leichte Demenz (Wert: 0,5), q CDR = leichte Demenz (Wert: 1), q CDR = mittelschwere Demenz (Wert: 2) und q CDR = schwere Demenz (Punktzahl: 3).

Änderung des GDS-Scores (Geriatric Depression Scale) bei kognitiven Tests in MC- und CNE-Gruppen

Die Geriatric Depression Scale ist eine selbstverwaltete Depressionsskala, die als grundlegendes Screeningmaß für Depressionen bei älteren Erwachsenen entwickelt wurde. Mithilfe von „Ja“- oder „Nein“-Antworten können Patienten anhand der Scores in die Gruppen „stark depressiv“ (Score von 21 bis 30), „mäßig depressiv“ (Score von 11 bis 20) und „normal“ (Score von 0 bis 10) eingeteilt werden ). Die Verabreichung dauert 10 bis 15 Minuten.

Veränderung der kognitiven Tests – verbale Sprachkompetenz in MC- und CNE-Gruppen

Die Probanden absolvierten einen verbalen Sprachkompetenztest. Höhere Werte stehen für ein höheres Maß an Sprachkompetenz. Mindestpunktzahl = 0 und Höchstpunktzahl = N/A.

Buchstabenkompetenz: Bei dieser Aufgabe geht es darum, möglichst viele Wörter auszusprechen, die mit einem bestimmten Buchstaben des Alphabets beginnen. Den Teilnehmern ist die Verwendung von Eigennamen nicht gestattet.

Kategoriale Sprachkompetenz: Bei dieser Aufgabe werden die Teilnehmer gebeten, so viele Wörter wie möglich aufzulisten, die zu einer bestimmten semantischen Kategorie gehören (z. B. (Tiere, Früchte, Städte) Jede Bedingung sieht eine Wortgenerierungszeit von 60 Sekunden vor. Die Punktzahl entspricht der Anzahl der richtig gegebenen Wörter. Die Aufgabe der verbalen Sprachkompetenz misst semantische Speicher- und exekutive Abruffunktionen.

Änderung des MMSE-Ergebnisses (Mini Mental Status Examination) bei kognitiven Tests in MC- und CNE-Gruppen

MMSE ist ein kurzes Screening-Instrument zur Beurteilung der kognitiven Funktion bei älteren Teilnehmern. Dabei werden Orientierung, Gedächtnis, Aufmerksamkeit, die Fähigkeit, Gegenstände zu benennen, verbale und schriftliche Befehle zu befolgen, einen Satz zu schreiben und Zahlen zu kopieren, beurteilt. Der Gesamtscore reicht von 0 bis 30, wobei ein niedrigerer Score auf eine höhere Schwere der Erkrankung hinweist.

Änderung der kognitiven Testergebnisse – Ergebnis des Uhrzeichentests in MC- und CNE-Gruppen

Der Uhrenzeichentest ist eine visuell-konstruktive Aufgabe, bei der die Probanden gebeten werden, das Zifferblatt einer Uhr in einem vorgezeichneten Kreis zu zeichnen und dann die Zeiger einzuzeichnen, um 16:45 (viertel vor fünf) anzuzeigen. Die Zeichnung kann dann durch eine quantitative Bewertungsmethode bewertet werden, die auf dem Fertigstellungsgrad der Zeichnung basiert. Das Bewertungssystem reicht von 0 bis 6, wobei höhere Bewertungen eine größere Anzahl von Fehlern und eine stärkere Beeinträchtigung widerspiegeln.

Änderung der kognitiven Testergebnisse – Ergebnis des Würfelzeichnungstests in MC- und CNE-Gruppen

Würfelzeichnen: Die Probanden werden gebeten, einen Würfel auswendig zu zeichnen. Im Falle eines Misserfolgs wird den Probanden ein Würfelmodell zum Kopieren gegeben.

Das Bewertungssystem reicht von 0 (schlechteste Bewertung) bis 6 (beste Bewertung). Die Punkteberechnung erfolgt wie folgt: 1 Punkt pro Fläche mit 4 Seiten, 2 Punkte für jede Fläche, wobei jeder Winkel berücksichtigt werden sollte.

Veränderung der kognitiven Tests in MC- und CNE-Gruppen – Gesamtwerte für unmittelbare und verzögerte Erinnerung des Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT)

Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) Beurteilung des verbalen episodischen Gedächtnisses. Mit diesem Test können Leistungen bei freien Rückrufen, Cued-Rückrufen und in einer Erkennungsaufgabe analysiert werden, da der Prozess der Kodierung kontrolliert wird.

Die Probanden werden gebeten, sich eine Liste mit 16 Wörtern zu merken. Drei Aufgaben mit freien und angeregten Rückrufen sowie eine Erkennungsaufgabe und eine verzögerte Rückrufaufgabe ergeben die Ergebnisse.

Der vollständige Rückruf wird durch die Addition von Cue-Rückrufen zu freien Rückrufen erreicht. Die maximale Punktzahl beträgt 48 für „Sofort: 16 Wörter x 3“, was einem sofortigen freien Rückruf + einem sofortigen Cue-Recall + einem sofortigen Erkennungstest entspricht.

Die maximale Punktzahl beträgt 64 (bessere Punktzahl), wenn der verzögerte Rückruf 16 Wörter x 4 beträgt. Die Mindestpunktzahl beträgt 0 (schlechter).

Veränderung des altersangepassten logischen Gedächtnisses (MEM III) bei kognitiven Tests in MC- und CNE-Gruppen

Die Probanden werden gebeten, sich zwei Kurzgeschichten einzuprägen, von denen eine aus 24, die andere aus 26 Informationseinheiten besteht. Nachdem der Untersucher die Geschichten vorgelesen hat, werden die Probanden gebeten, alle Informationen auszusprechen, an die sie sich erinnern können (freies Erinnern). Für jede Geschichte werden korrekt gemeldete Elemente hinzugefügt. Bei diesem Test werden analytische Fähigkeiten sowie auditive und verbale Synthese, Arbeitsgedächtnis und episodisches Gedächtnis eingesetzt.

Der Bewertungsbereich reicht von 0 (am schlechtesten) bis 75 (besser).

Änderung der kognitiven Tests – altersangepasste Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS) in MC- und CNE-Gruppen

Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS) Bei diesem Test werden Probanden gebeten, zu sagen, wie zwei scheinbar unterschiedliche Items tatsächlich ähnlich sein könnten (14 Itempaare). Bei diesem Test werden vor allem abstrakte Denk- und Konzeptfähigkeiten gefordert.

Kognitive Tests – altersangepasste Wechsler-Intelligenzskala für Erwachsene (WAIS): 19 Tests zu Ähnlichkeiten. Die Items 1 bis 5 werden von 1 (gut) bis 0 (schlecht) bewertet, die Items 6 bis 19 von 2 (gut) bis 0 (schlecht). Punkt 6 und 7 können wiederholt werden. Am Ende liegt die schlechteste Gesamtpunktzahl bei 0, die beste Gesamtpunktzahl bei 33.

Änderung der kognitiven Tests – Zeit zur Durchführung des Trail Making Test (TMT) in MC- und CNE-Gruppen

TMT ist ein neuropsychologischer Test der visuellen Aufmerksamkeit und des Aufgabenwechsels. Für die Aufgabe muss ein Proband 25 aufeinanderfolgende Zahlen (1,2,3 usw.) auf einem Blatt Papier oder einem Computerbildschirm „verbinden“. Das Ziel des Probanden besteht darin, den Test so schnell wie möglich zu beenden, und die zum Abschluss des Tests benötigte Zeit wird als primäre Leistungsmetrik (in Sekunden) verwendet. Die maximal zulässige Zeit beträgt 300 Sekunden. Ein negativer Änderungswert weist auf eine Verbesserung hin.

Erstens muss der Proband im TMT A zunehmend Zahlen so schnell wie möglich verbinden.

Der TMT B erfordert, dass das Subjekt und die Buchstaben in möglichst kurzer Zeit in einem abwechselnden Muster (1-A-2-B-3-C usw.) verbunden werden.

Anzahl der Patienten, bei denen eine Konversion zu Alzheimer-Demenz gemäß DSM IV (Diagnostic of Dementia) diagnostiziert wurde

Das Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: 4. Auflage der American Psychiatric Association (DSM-IV, 1994) beschreibt auch diagnostische Kriterien für Demenz vom Alzheimer-Typ, die im Allgemeinen mit den NINCDS-ADRDA-Kriterien übereinstimmen.

National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke / Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS/ADRDA)

Anzahl der Patienten, bei denen gemäß NINCDS-ADRDA (Diagnostic of Alzheimer's) eine Alzheimer-Demenz diagnostiziert wurde

Die am weitesten verbreiteten diagnostischen Kriterien für eine wahrscheinliche AD werden vom National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke und von der Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA; McKhann et al., 1984) angeboten. Zu diesen Kriterien gehört das Vorliegen einer Demenz, die durch eine klinische Untersuchung festgestellt und durch neuropsychologische Tests bestätigt wurde. Es wird beschrieben, dass die Demenz bei älteren Menschen mit multiplen, fortschreitenden kognitiven Defiziten einhergeht, ohne dass Bewusstseinsstörungen, das Vorhandensein psychoaktiver Substanzen oder andere medizinische, neurologische oder psychiatrische Erkrankungen vorliegen, die an und für sich für diese fortschreitenden Defizite verantwortlich sein könnten.

Änderung des CDR-Scores kognitiver Tests in MC- und CNE-Gruppen

CDR ist ein strukturiertes Interview, bei dem sowohl beim Patienten als auch beim Helfer auf standardisierte Weise Informationen über das Gedächtnis des Probanden gesammelt werden. Die Punktzahlen werden anhand der folgenden Skala berechnet. q CDR = keine Demenz (Wert: 0), q CDR = sehr leichte Demenz (Wert: 0,5), q CDR = leichte Demenz (Wert: 1), q CDR = mittelschwere Demenz (Wert: 2) und q CDR = schwere Demenz (Punktzahl: 3)

Änderung des GDS-Scores für kognitive Tests in MC- und CNE-Gruppen

Die Geriatric Depression Scale ist eine selbstverwaltete Depressionsskala, die als grundlegendes Screeningmaß für Depressionen bei älteren Erwachsenen entwickelt wurde. Mithilfe von „Ja“- oder „Nein“-Antworten können Patienten anhand der Scores in die Gruppen „stark depressiv“ (Score von 21 bis 30), „mäßig depressiv“ (Score von 11 bis 20) und „normal“ (Score von 0 bis 10) eingeteilt werden ). Die Verabreichung dauert 10 bis 15 Minuten.

Veränderung der kognitiven Tests – verbale Sprachkompetenz in MC- und CNE-Gruppen

Die Probanden absolvierten einen verbalen Sprachkompetenztest. Höhere Werte stehen für ein höheres Maß an Sprachkompetenz. Mindestpunktzahl = 0 und Höchstpunktzahl = N/A.

Buchstabenkompetenz: Bei dieser Aufgabe geht es darum, möglichst viele Wörter auszusprechen, die mit einem bestimmten Buchstaben des Alphabets beginnen. Den Teilnehmern ist die Verwendung von Eigennamen nicht gestattet.

Kategoriale Sprachkompetenz: Bei dieser Aufgabe werden die Teilnehmer gebeten, so viele Wörter wie möglich aufzulisten, die zu einer bestimmten semantischen Kategorie gehören (z. B. (Tiere, Früchte, Städte) Jede Bedingung sieht eine Wortgenerierungszeit von 60 Sekunden vor. Die Punktzahl entspricht der Anzahl der richtig gegebenen Wörter. Die Aufgabe der verbalen Sprachkompetenz misst semantische Speicher- und exekutive Abruffunktionen.

Änderung des MMSE-Scores für kognitive Tests in MC- und CNE-Gruppen

MMSE ist ein kurzes Screening-Instrument zur Beurteilung der kognitiven Funktion bei älteren Teilnehmern. Dabei werden Orientierung, Gedächtnis, Aufmerksamkeit, die Fähigkeit, Gegenstände zu benennen, verbale und schriftliche Befehle zu befolgen, einen Satz zu schreiben und Zahlen zu kopieren, beurteilt. Der Gesamtscore reicht von 0 bis 30, wobei ein niedrigerer Score auf eine höhere Schwere der Erkrankung hinweist.

Änderung der kognitiven Testergebnisse – Ergebnis des Uhrzeichentests in MC- und CNE-Gruppen

Der Uhrenzeichentest ist eine visuell-konstruktive Aufgabe, bei der die Probanden gebeten werden, das Zifferblatt einer Uhr in einem vorgezeichneten Kreis zu zeichnen und dann die Zeiger einzuzeichnen, um 16:45 (viertel vor fünf) anzuzeigen. Die Zeichnung kann dann durch eine quantitative Bewertungsmethode bewertet werden, die auf dem Fertigstellungsgrad der Zeichnung basiert. Das Bewertungssystem reicht von 0 bis 6, wobei höhere Bewertungen eine größere Anzahl von Fehlern und eine stärkere Beeinträchtigung widerspiegeln.

Änderung der kognitiven Testergebnisse – Ergebnis des Würfelzeichnungstests in MC- und CNE-Gruppen

Würfelzeichnen: Die Probanden werden gebeten, einen Würfel auswendig zu zeichnen. Im Falle eines Misserfolgs wird den Probanden ein Würfelmodell zum Kopieren gegeben.

Das Bewertungssystem reicht von 0 (schlechteste Bewertung) bis 6 (beste Bewertung). Die Punkteberechnung erfolgt wie folgt: 1 Punkt pro Fläche mit 4 Seiten, 2 Punkte für jede Fläche, wobei jeder Winkel berücksichtigt werden sollte.

Veränderung der kognitiven Tests in MC- und CNE-Gruppen – Gesamtwerte für sofortigen und verzögerten Rückruf von FCSRT

Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) Beurteilung des verbalen episodischen Gedächtnisses. Mit diesem Test können Leistungen bei freien Rückrufen, Cued-Rückrufen und in einer Erkennungsaufgabe analysiert werden, da der Prozess der Kodierung kontrolliert wird.

Die Probanden werden gebeten, sich eine Liste mit 16 Wörtern zu merken. Drei Aufgaben mit freien und angeregten Rückrufen sowie eine Erkennungsaufgabe und eine verzögerte Rückrufaufgabe ergeben die Ergebnisse.

Der vollständige Rückruf wird durch die Addition von Cue-Rückrufen zu freien Rückrufen erreicht. Die maximale Punktzahl beträgt 48 für „Sofort: 16 Wörter x 3“, was einem sofortigen freien Rückruf + einem sofortigen Cue-Recall + einem sofortigen Erkennungstest entspricht.

Die maximale Punktzahl beträgt 64 (bessere Punktzahl), wenn der verzögerte Rückruf 16 Wörter x 4 beträgt. Die Mindestpunktzahl beträgt 0 (schlechter).

Veränderung des altersangepassten logischen Gedächtnisses (MEM III) bei kognitiven Tests in MC- und CNE-Gruppen

Die Probanden werden gebeten, sich zwei Kurzgeschichten einzuprägen, von denen eine aus 24, die andere aus 26 Informationseinheiten besteht. Nachdem der Untersucher die Geschichten vorgelesen hat, werden die Probanden gebeten, alle Informationen auszusprechen, an die sie sich erinnern können (freies Erinnern). Für jede Geschichte werden korrekt gemeldete Elemente hinzugefügt. Bei diesem Test werden analytische Fähigkeiten sowie auditive und verbale Synthese, Arbeitsgedächtnis und episodisches Gedächtnis eingesetzt.

Der Bewertungsbereich reicht von 0 (am schlechtesten) bis 75 (besser).

Änderung kognitiver Tests – altersangepasstes WAIS in MC- und CNE-Gruppen

Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS) Bei diesem Test werden Probanden gebeten, zu sagen, wie zwei scheinbar unterschiedliche Items tatsächlich ähnlich sein könnten (14 Itempaare). Bei diesem Test werden vor allem abstrakte Denk- und Konzeptfähigkeiten gefordert.

Kognitive Tests – altersangepasste Wechsler-Intelligenzskala für Erwachsene (WAIS): 19 Tests zu Ähnlichkeiten. Die Items 1 bis 5 werden von 1 (gut) bis 0 (schlecht) bewertet, die Items 6 bis 19 von 2 (gut) bis 0 (schlecht). Punkt 6 und 7 können wiederholt werden. Am Ende liegt die schlechteste Gesamtpunktzahl bei 0, die beste Gesamtpunktzahl bei 33.

Änderung der Zeit für kognitive Tests zur Durchführung von TMT in MC- und CNE-Gruppen

TMT ist ein neuropsychologischer Test der visuellen Aufmerksamkeit und des Aufgabenwechsels. Für die Aufgabe muss ein Proband 25 aufeinanderfolgende Zahlen (1,2,3 usw.) auf einem Blatt Papier oder einem Computerbildschirm „verbinden“. Das Ziel des Probanden besteht darin, den Test so schnell wie möglich zu beenden, und die zum Abschluss des Tests benötigte Zeit wird als primäre Leistungsmetrik (in Sekunden) verwendet. Die maximal zulässige Zeit beträgt 300 Sekunden. Ein negativer Änderungswert weist auf eine Verbesserung hin.

Erstens muss der Proband im TMT A immer mehr Zahlen und so schnell wie möglich verbinden. Im TMT B muss der Proband Buchstaben und Buchstaben in einem abwechselnden Muster (1-A-2-B-3-C usw.) verbinden so wenig Zeit wie möglich.

Anzahl der Patienten, bei denen eine Konversion zu Alzheimer-Demenz gemäß DSM IV (Diagnostic of Dementia) diagnostiziert wurde

Das Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: 4. Auflage der American Psychiatric Association (DSM-IV, 1994) beschreibt auch diagnostische Kriterien für Demenz vom Alzheimer-Typ, die im Allgemeinen mit den NINCDS-ADRDA-Kriterien übereinstimmen.

Anzahl der Patienten, bei denen gemäß NINCDS-ADRDA (Diagnostic of Alzheimer's) eine Alzheimer-Demenz diagnostiziert wurde

Die am weitesten verbreiteten diagnostischen Kriterien für eine wahrscheinliche AD werden vom National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke und von der Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA; McKhann et al., 1984) angeboten. Zu diesen Kriterien gehört das Vorliegen einer Demenz, die durch eine klinische Untersuchung festgestellt und durch neuropsychologische Tests bestätigt wurde. Es wird beschrieben, dass die Demenz bei älteren Menschen mit multiplen, fortschreitenden kognitiven Defiziten einhergeht, ohne dass Bewusstseinsstörungen, das Vorhandensein psychoaktiver Substanzen oder andere medizinische, neurologische oder psychiatrische Erkrankungen vorliegen, die an und für sich für diese fortschreitenden Defizite verantwortlich sein könnten.

Inzidenz unerwünschter Ereignisse (UE)

Der Zusammenhang eines unerwünschten Ereignisses mit der Studienmedikation wird nach folgenden Kriterien klassifiziert:

Verwandte Themen: Berichte mit guten Gründen und ausreichenden Informationen (z. B. (zeitlicher Zusammenhang, Dosis-Wirkungs-Beziehung, Pharmakologie, positive De-Challenge und/oder Re-Challenge) einen kausalen Zusammenhang mit dem Studienmedikament in dem Sinne anzunehmen, dass dieser plausibel, denkbar oder wahrscheinlich ist

Nicht verwandt: Meldungen mit triftiger Begründung und ausreichenden Informationen (z.B. (kein zeitlicher Zusammenhang und/oder auf gleichzeitige Erkrankung oder andere Medikamente zurückzuführen), um einen kausalen Zusammenhang mit dem Studienmedikament auszuschließen.

Änderung der Gehirnmorphologie in den MC- und CNE-Gruppen, bestimmt durch die Änderung der Voxelgröße

Entwicklung der Gehirnmorphologie (Grad der kortikalen Atrophie) nach 18 Monaten mit EGb761 unter Verwendung einer MRT-Voxel-basierten Morphometrie