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Transplantation de cellules souches de donneur, pentostatine et irradiation corporelle totale dans le traitement des patients atteints d'un cancer hématologique

10 août 2023 mis à jour par: University of Nebraska

Transplantation allogénique de cellules souches du sang périphérique de donneur non apparenté à cellules T réduites avec de la pentostatine et une irradiation corporelle totale à faible dose

JUSTIFICATION : L'administration de faibles doses de chimiothérapie et d'irradiation corporelle totale avant la greffe de cellules souches du sang périphérique d'un donneur aide à arrêter la croissance des cellules cancéreuses. Cela peut également empêcher le système immunitaire du patient de rejeter les cellules souches du donneur. Les cellules souches données peuvent remplacer les cellules immunitaires du patient et aider à détruire les cellules cancéreuses restantes (effet greffon contre tumeur). Parfois, les cellules transplantées d'un donneur peuvent également produire une réponse immunitaire contre les cellules normales du corps. Le retrait des lymphocytes T des cellules du donneur avant la greffe et l'administration de cyclosporine et de mycophénolate mofétil après la greffe peuvent empêcher que cela ne se produise.

OBJECTIF : Cet essai de phase I/II étudie les effets secondaires de la greffe de cellules souches d'un donneur après la pentostatine et l'irradiation corporelle totale et de voir dans quelle mesure cela fonctionne dans le traitement des patients atteints d'un cancer hématologique.

Aperçu de l'étude

Statut

Retiré

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS:

Primaire

  • Déterminer l'innocuité de la pentostatine et de l'irradiation corporelle totale à faible dose suivie d'une greffe de cellules souches du sang périphérique d'un donneur non apparenté à taux réduit de lymphocytes T, en termes de toxicité liée au régime, chez les patients atteints d'hémopathies malignes.
  • Évaluer l'efficacité de ce régime, mesurée par le taux de prise de greffe et l'établissement du chimérisme hématopoïétique du donneur, chez ces patients.

Secondaire

  • Déterminer l'incidence de la réaction aiguë et chronique du greffon contre l'hôte chez les patients traités avec ce régime.

CONTOUR:

  • Schéma préparatoire à intensité réduite : les patients reçoivent de la pentostatine IV pendant 30 minutes une fois par jour les jours 10 à -8 et subissent une irradiation corporelle totale à faible dose le jour -1.
  • Transplantation de cellules souches du sang périphérique (PBSCT) de donneur non apparenté : les patients subissent une PBSCT de donneur à cellules T réduites au jour 0.
  • Prophylaxie de la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) : ​​les patients reçoivent de la cyclosporine IV pendant 2 heures deux fois par jour les jours -1, 0 et 1, puis par voie orale deux fois par jour les jours 2 à 70, suivi d'une diminution progressive en l'absence de GVHD. Les patients reçoivent également du mycophénolate mofétil par voie orale deux fois par jour les jours 0 à 27, suivi d'une diminution progressive.

Les patients subissent périodiquement une aspiration de moelle osseuse, des biopsies et des prélèvements sanguins pour des études en laboratoire. Les échantillons sont analysés pour les cytokines (c'est-à-dire IL-6, TNF-γ, IL-1β et IL-10) par ELISA ; analyse phénotypique, moléculaire et fonctionnelle des marqueurs de reconstitution immunologique (c'est-à-dire PHA, IL-2, IL-4, IL-10, IL-12, Fas, FasL, TNF, TGF-β et IFN-γ) par cytométrie en flux ; et la cytogénétique par FISH.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis périodiquement.

Type d'étude

Interventionnel

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, États-Unis, 68198-6805
        • UNMC Eppley Cancer Center at the University of Nebraska Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

19 ans à 75 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

CARACTÉRISTIQUES DE LA MALADIE :

  • Diagnostic d'une hémopathie maligne confirmée qui a rechuté ou qui présente un risque élevé de rechute, y compris l'un des éléments suivants :

    • Leucémie aiguë myéloïde (LAM) répondant à l'un des critères suivants :

      • Trouble hématologique antécédent
      • Liés à la thérapie
      • Échec de l'induction primaire

      • En première rémission complète (CR1) avec une cytogénétique à faible risque, telle que définie par les éléments suivants :

        • sup(5q)/-5
        • sup(7q)/-7
        • abn(3q)
        • t(6;9)
        • sup(20q)
        • sup(17p)
        • +13
        • Caryotype complexe
        • t(9;22) = réarrangement 11q23
      • En deuxième rémission complète (CR2) ou plus

    • Leucémie aiguë lymphoblastique répondant à l'un des critères suivants :

      • En CR1 avec GB > 50 000/mm³ au diagnostic
      • Dans CR1 avec une cytogénétique à faible risque (c'est-à-dire t[9;22], t[1;19], t[4;11]) ET répond à au moins 1 des critères suivants :

= 19 à 75 ans ET ayant déjà reçu une chimiothérapie à haute dose, une irradiation corporelle totale (TBI) ou une dose de rayonnement qui empêche l'administration de 12 Gy de TBI = 50 à 75 ans = 19 à 75 ans avec indice de comorbidité de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ≥ 3

  • Atteinte du SNC ou des testicules au moment du diagnostic
  • Pas de RC dans les 4 semaines suivant le traitement initial
  • Échec de l'induction primaire

  • En CR2 ou supérieur

    • Syndromes myélodysplasiques répondant aux critères suivants :
  • Catégorie intermédiaire-2 ou à haut risque telle que déterminée par le système international de notation pronostique

  • Non considéré comme un candidat à la chimiothérapie intensive ou standard ou à la GCSH

    • Leucémie myéloïde chronique répondant à l'un des critères suivants :
  • Première phase chronique ET < 40 ans
  • Première phase chronique ET aucune réponse hématologique après 3 mois de traitement par mésylate d'imatinib
  • Première phase chronique ET n'a jamais obtenu de réponse cytogénétique complète pendant le traitement par le mésylate d'imatinib
  • Première phase chronique ET perte de la réponse précédemment documentée
  • Phase accélérée

  • Phase de crise explosive

    • Trouble myéloprolifératif chronique (c.-à-d. polycythémie vraie, thrombocytémie essentielle, myélofibrose)

  • Explosions de moelle osseuse > 5 % et/ou autre signe de progression vers la leucémie aiguë

    • Leucémie myélomonocytaire chronique
    • Anémie aplasique sévère

  • Échec d'un traitement immunosuppresseur antérieur par la globuline antithymocyte et la cyclosporine

    • Lymphome à cellules du manteau répondant à l'un des critères suivants :
  • En CR1
  • En première rémission partielle (PR1)
  • En CR 2 ou plus

  • En deuxième PR (PR2) ou plus

    • Lymphome indolent non hodgkinien OU leucémie lymphoïde chronique répondant à l'un des critères suivants :
  • En CR 2 ou plus

  • En PR 2 ou plus

    • Lymphome lymphoblastique

  • En CR1 ou supérieur

    • Doit avoir une maladie résiduelle minimale telle que définie par l'un des éléments suivants :

      • Pas plus de 5 % de blastes dans le sang et/ou la moelle osseuse (chez les patients atteints de leucémie aiguë/SMD)
      • Pas d'adénopathie volumineuse (> 5 cm de masse) et/ou < 20 % d'atteinte de la moelle osseuse par le lymphome (chez les patients atteints de lymphome)
    • Aucune maladie évolutive dans les 8 semaines suivant le traitement antérieur le plus récent OU dans les 12 semaines suivant une GCSH autologue antérieure
    • Aucune malignité active du SNC (c'est-à-dire, cytologie positive connue du LCR ou lésions parenchymateuses visibles par tomodensitométrie ou IRM)

    • Donneur de cellules souches du sang périphérique HLA non apparenté disponible

      • Répond aux critères de l'Université du Nebraska Medical Center ou du National Marrow Donor Program pour les donneurs
      • Apparié à 7/8 ou 8/8 locus HLA-A, B, C ou DRβ1 par typage moléculaire

  • Si la correspondance n'est pas au niveau de l'allèle, l'aptitude au don nécessite une discussion avec et l'approbation du chercheur principal

    • Pas un jumeau identique

CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS :

  • Statut de performance de Karnofsky 60-100%
  • Clairance de la créatinine ≥ 55 mL/min
  • Bilirubine totale ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si elle est due à la maladie de Gilbert ou à une tumeur maligne)
  • ALT et AST ≤ 4 fois LSN
  • DLCO ≥ 40%
  • Rapport VEMS/CVF ≥ 50 % de la valeur prédite
  • Fraction d'éjection cardiaque ≥ 40%
  • Pas enceinte ou allaitante
  • Les patientes fertiles doivent utiliser une contraception efficace
  • Ne pas recevoir d'oxygène continu supplémentaire
  • Aucune maladie cardiaque de grade II-IV de la NYHA
  • VIH négatif
  • Aucune preuve d'hépatite B active (c'est-à-dire AgHBs positif et/ou AgHBe positif ou nombre élevé de copies lors d'un test quantitatif d'ARN) ou d'hépatite C
  • Pas d'infection active non contrôlée ou de condition potentiellement mortelle immédiate
  • Aucune maladie médicale non contrôlée (par exemple, hypertension systémique non contrôlée ou diabète)

THÉRAPIE CONCOMITANTE ANTÉRIEURE :

  • Voir les caractéristiques de la maladie
  • Chimiothérapie cytoréductrice antérieure ou irradiation des zones de maladie volumineuse autorisée, comme déterminé par le médecin traitant en consultation avec les investigateurs de l'étude
  • Aucun autre traitement anti-tumoral concomitant

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Transplantation de cellules souches de donneur, pentostatine et irradiation corporelle totale pour le cancer hématologique
Cet essai de phase I/II étudie les effets secondaires de la greffe de cellules souches d'un donneur après la pentostatine et l'irradiation de l'ensemble du corps et évalue son efficacité dans le traitement des patients atteints d'un cancer hématologique.
Médicament: ciclosporine
2 mg/kg IV pendant 2 heures toutes les 12 heures à partir de 07h00 les jours -1, 0 et +1 (total de six doses).
Autres noms:
  • Gengraf, Neoral et Sandimmun
Médicament: mycophénolate mofétil
15 mg/kg par voie orale 2 fois/jour du jour 0 au jour +27 puis arrêté sans décroissance en l'absence d'aGVHD puis décroissance sur deux mois en l'absence d'aGVHD. Les doses seront arrondies aux 250 mg les plus proches.
Autres noms:
  • CellCept
Médicament: pentostatine
4 mg/m2/j IV pendant 30 minutes par jour x 3 jours (jours -10, -9, -8) à commencer dix jours avant la perfusion de cellules souches (jour 0).
Autres noms:
  • Nipent
Génétique: analyse cytogénétique
Aux jours +28 et +70 post-transplantation, le sang des patients sera évalué pour le CD3 et le chimérisme WBC global.
Génétique: hybridation in situ par fluorescence
Le chimérisme mixte est défini comme la détection de 95 % ou moins de lymphocytes T donneurs (CD3+), exprimée en proportion de la population totale de lymphocytes T et de WBC telle que mesurée par l'ADN.
Génétique: analyse des protéines
Les échantillons de sang seront prélevés au départ (jour -11 ou avant), jours -8 et -1, avant la greffe au jour 0, puis hebdomadaires (jours +7, +14, +21 et +28) après la greffe jusqu'au jour + 28. Cinq ml de sang seront prélevés à chaque prélèvement à travers une ligne centrale à l'aide de vacutainers héparinés. Les échantillons seront centrifugés à 1200 g et le plasma aspiré et stocké à -80 oC jusqu'à ce qu'ils soient analysés pour les tests ELISA effectués à des fins de recherche dans ce protocole.
Autre: cytométrie en flux
Sang périphérique Cytométrie du flux sanguin périphérique pour l'immunophénotypage, y compris les sous-ensembles Th/c1 et Th/c2, les mitogènes (PHA, PWM), les études des fonctions NK et LAK, les CD, le test d'apoptose des cellules tumorales et les sous-ensembles lymphocytaires (CD4, CD8, CD19, CD56
Autre: technique immunoenzymatique
Sang périphérique pour l'immunophénotypage, y compris les sous-ensembles Th/c1 et Th/c2, les mitogènes (PHA, PWM), les études des fonctions NK et LAK, les CD, le test d'apoptose des cellules tumorales et les sous-ensembles de lymphocytes (CD4, CD8, CD19, CD56
Autre: laboratoire d'analyse de biomarqueurs
Les cellules mononucléaires du donneur provenant du produit de cellules souches (SCP) obtenues par aphérèse seront analysées pour les marqueurs de surface, y compris les cellules CD3, CD4, CD8, CD19, CD14, CD56, TCR+CD8+, Th/c1 et Th/c2, Fas et FasL , et DC, ainsi que pour l'apoptose
Autre: procédure de conditionnement de greffe à intensité réduite

Allopurinol 300 mg par voie orale une fois par jour pendant 10 jours, à commencer un jour avant le traitement par la pentostatine (jour -11 à jour -2) .

Pentostatine 4 mg/m2/j IV pendant 30 minutes par jour x 3 jours (jours -10, -9, -8) à commencer dix jours avant la perfusion de cellules souches (jour 0) .

Hydratation avant et après la pentostatine : 1 000 ml de solution saline normale IV pendant 2 heures avant chaque dose de pentostatine et 1 000 ml de solution saline normale IV pendant 4 heures après chaque dose de pentostatine les jours -10, -9, -8.

Antiémétiques recommandés avant la pentostatine : Ondansétron 32 mg IV pendant 30 minutes à administrer pendant 30 minutes. avant chaque dose de Pentostatine aux jours -10, -9, -8. Un équivalent ondansétron alternatif ou d'autres antiémétiques auxiliaires peuvent être utilisés à la discrétion du médecin traitant.

Gouttes pour les yeux Pred Forte : deux gouttes dans chaque œil toutes les 4 heures pendant l'éveil x 7 jours après le début de la Pentostatine (du jour -10 au jour -4).

Procédure: greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques non myéloablatives
Chaque patient recevra jusqu'à quatre perfusions IV administrées pendant 30 minutes de cellules T du donneur à des doses croissantes de cellules administrées à intervalles réguliers.
Procédure: greffe de cellules souches du sang périphérique (PBSC)
Les PBSC sont perfusés par voie intraveineuse soit par perfusion, soit par injection intraveineuse au jour 0 via un accès intraveineux sécurisé (c'est-à-dire le cathéter central à double lumière placé avant la greffe) conformément aux directives institutionnelles.
Radiation: irradiation corporelle totale
2.0 GY sera administré le jour -1. L'irradiation corporelle totale (TBI) consistera en 2,0 GY à 8-12 cGy/min via des champs AP/PA délivrés par des photons de 6 MV, sans blocs pulmonaires ou via des champs latéraux avec un compensateur de lucite le long de la région de la tête et du cou. La TLD (dosimétrie thermoluminescente) sera utilisée pour vérifier l'uniformité des doses. Il est prévu que le TBI sera administré le jour -1 ; cependant, le moment de l'administration du TBI peut être modifié par des facteurs indépendants de la volonté du chercheur principal en raison de la livraison de cellules souches de donneurs non apparentés.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Toxicité grave liée à la greffe
Délai: avant le jour 100
Toxicité grave liée à la greffe (événements indésirables de grade III-IV) telle qu'évaluée par le NCI CTCAE v2.0
avant le jour 100
Greffe de donneur stable
Délai: au jour 70
Greffe de donneur stable
au jour 70
Mortalité
Délai: au jour 100
La mort
au jour 100

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte de grade III-IV
Délai: au jour 100
Une analyse intermédiaire sera effectuée une fois que l'accumulation de cinq patients (c'est-à-dire trois analyses intermédiaires et 1 analyse finale) aura atteint le jour 100.
au jour 100

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Nebraska

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Robert Bociek, MD, University of Nebraska

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 septembre 2008

Achèvement primaire (Réel)

1 février 2010

Achèvement de l'étude (Réel)

1 février 2010

Dates d'inscription aux études

Première soumission

31 décembre 2008

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

31 décembre 2008

Première publication (Estimé)

1 janvier 2009

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

14 août 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 août 2023

Dernière vérification

1 août 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 0164-07-FB
  • P30CA036727 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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