Bortezomib et Vorinostat dans le traitement des patients atteints de syndrome myélodysplasique à haut risque ou de leucémie myéloïde aiguë

Critère d'intégration:

Critères spécifiques à la maladie : le diagnostic pathologique doit être confirmé par l'hématopathologie de l'Université du Minnesota

• Syndrome myélodysplasique (SMD) : par catégorie IPSS : INT-2 ou risque élevé, par classification de l'OMS : RAEB-1 ou RAEB-2, par cytogénétique : anomalie cytogénétique à haut risque présente telle que définie par la présence d'une monosomie 7 ou d'un caryotype complexe. Les patients seront éligibles après avoir suivi un traitement standard avec de l'azacitidine ou de la décitabine. Les patients ayant des antécédents de syndrome 5q moins peuvent être éligibles après avoir progressé dans le traitement par lénalidomide.

• Leucémie myéloïde aiguë (LMA) : les sous-types histologiques M0, M1, M2, M4, M5, M6, M7 sont éligibles et doivent répondre à l'un des trois critères ci-dessous :

  • Maladie réfractaire/échec d'induction : échec à obtenir une rémission initiale après 2 lignes de traitement d'induction.
  • Maladie récidivante
  • LAM nouvellement diagnostiquée/non traitée : les patients qui ne sont pas en mesure de tolérer une chimiothérapie d'induction conventionnelle potentiellement curative en raison d'un âge avancé, de limitations d'organes cibles ou d'une limitation de l'état de performance seront éligibles.

De plus, ceux qui refusent la thérapie d'induction conventionnelle seront éligibles.

• Les patients doivent avoir une fonction de la moelle osseuse relativement stable au cours de la semaine précédant l'inscription à l'étude. Les globules blancs (WBC) peuvent être contrôlés avec hydrea. Un doublement rapide des globules blancs ne répondant pas au contrôle avec hydrea indiquerait une fonction instable de la moelle osseuse. Idéalement, le nombre de globules blancs devrait être < 15 X 10^3/dl au moment de l'inscription à l'étude.
• Âge >18 ans
• Statut de performance de Karnofsky > ou = 60 %

• Avoir une fonction d'organe acceptable telle que définie dans les 28 jours suivant l'inscription :

  • Hématologique : hémoglobine > 8 g/dL et plaquettes > 20k. (Les patients peuvent recevoir des transfusions de globules rouges périphériques (PRBC) ou de plaquettes pour atteindre ces niveaux)
  • Rénal : créatinine < ou = 2,0 mg/dL ou clairance de la créatinine > ou = 40 ml/min
  • Hépatique : ALT, AST < ou = 2,5 x limite supérieure de la normale et bilirubine totale < ou = 1,5 x LSN
  • Cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche > 40 % (test requis pour tous les patients. Pour ceux qui ont des antécédents cardiaques (définis comme un stent antérieur ou une chirurgie de pontage), un test d'effort dans le mois précédant le début de l'étude sera nécessaire. Une consultation en cardiologie sera nécessaire pour les personnes ayant une maladie cardiaque documentée antérieurement ou celles présentant des anomalies ECG/ECHO significatives trouvées lors des tests de dépistage.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement pour leur trouble myéloïde dans les 2 semaines suivant le début de l'essai. Les traitements comprennent l'utilisation de la chimiothérapie, des facteurs de croissance hématopoïétiques et des thérapies biologiques telles que les anticorps monoclonaux. L'exception est l'utilisation de l'hydroxyurée pour les patients avec un WBC élevé. Compte tenu de la réponse clinique attendue relativement plus lente avec les médicaments à l'étude, les patients peuvent continuer à recevoir de l'hydroxyurée pendant le premier cycle de traitement.
• Doit avoir récupéré de toxicités cliniquement significatives de traitements antérieurs.
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (diaphragme, pilule contraceptive, injections, dispositif intra-utérin [DIU], stérilisation chirurgicale, implants sous-cutanés ou abstinence, etc.) pendant la durée du traitement. De plus, les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique b-hCG négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose de traitement. Les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser un contraceptif barrière pendant toute la durée du traitement.
• Consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
• Critères d'antécédents de traitement : les patients qui ont rechuté après une allogreffe de cellules souches sont éligibles.

Critère d'exclusion:

• Enceinte ou allaitante. Les agents utilisés dans cette étude sont connus pour être tératogènes pour le fœtus et il n'existe aucune information sur l'excrétion des agents dans le lait maternel. Toutes les femmes en âge de procréer doivent subir un test sanguin dans les 72 heures précédant l'administration du médicament à l'étude pour exclure une grossesse.
• Neuropathie périphérique de grade 2 ou supérieur dans les 14 jours précédant l'inscription
• Maladie active du système nerveux central (SNC). Les patients présentant des symptômes cliniques de maladie active du SNC doivent avoir une PL avec une cytologie négative.
• Nombre de globules blancs et de blastes périphériques non contrôlés avec de l'hydroxyurée
• Preuve d'allongement de l'intervalle QT avec un intervalle QTc supérieur à 0,5 seconde. Le calcul QTc de la machine ECG sera utilisé pour cette évaluation.
• Preuve clinique d'insuffisance cardiaque ou antécédents d'hypertension non contrôlée. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angor incontrôlé, arythmies ventriculaires incontrôlées graves ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active. Avant l'entrée à l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.
• Patients présentant des hémocultures positives non traitées ou des infections évolutives évaluées par des études radiographiques
• Patients ayant déjà utilisé d'autres inhibiteurs d'histone désacétylase (à l'exception de l'acide valproïque pour les convulsions avec une période de sevrage de 30 jours)
• Hypersensibilité connue au Velcade, au bore ou à l'un des autres agents utilisés dans cette étude
• Patients ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire (TVP/EP) qui n'ont pas été traités de manière adéquate par anticoagulation systémique ou qui ont été récemment diagnostiqués (au cours des 2 derniers mois).
• Maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique.
• Infection active par le VIH ou l'hépatite virale
• Autres tumeurs malignes actives et potentiellement mortelles, à l'exclusion des cancers cutanés basocellulaires ou épidermoïdes localisés, du carcinome in situ du col de l'utérus, du cancer superficiel de la vessie et du cancer localisé de la prostate.