Бортезомиб и вориностат в лечении пациентов с миелодиспластическим синдромом высокого риска или острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:

Специфические критерии заболевания: гистологический диагноз должен быть подтвержден гематопатологией Миннесотского университета.

• Миелодиспластический синдром (МДС): по категории IPSS: INT-2 или высокий риск, по классификации ВОЗ: RAEB-1 или RAEB-2, по цитогенетике: цитогенетическая аномалия высокого риска, которая определяется наличием моносомии 7 или сложным кариотипом. Пациенты будут иметь право на участие после прохождения стандартной терапии азацитидином или децитабином. Пациенты с синдромом 5q минус в анамнезе могут иметь право на участие после прогрессирования лечения леналидомидом.

• Острый миелогенный лейкоз (ОМЛ): гистологические подтипы M0, M1, M2, M4, M5, M6, M7 подходят и должны соответствовать одному из трех критериев ниже:

  • Рефрактерное заболевание/неудача индукции: Неспособность достичь начальной ремиссии после 2 линий индукционной терапии.
  • Рецидив заболевания
  • Недавно диагностированный/нелеченый ОМЛ: пациенты, которые не могут переносить потенциально излечивающую обычную индукционную химиотерапию из-за пожилого возраста, ограничений органов-мишеней или ограничений функционального состояния, будут иметь право на участие.

Кроме того, те, кто отказывается от традиционной индукционной терапии, будут иметь право на участие.

• У пациентов должна быть относительно стабильная функция костного мозга в течение недели до включения в исследование. Лейкоциты (WBC) можно контролировать с помощью гидреи. Быстрое удвоение лейкоцитов, не поддающееся лечению гидреей, указывает на нестабильную функцию костного мозга. В идеале лейкоциты должны быть < 15 X 10^3/дл на момент включения в исследование.
• Возраст >18 лет
• Состояние работоспособности Карновского > или = 60%

• Иметь приемлемую функцию органов, как определено в течение 28 дней после зачисления:

  • Гематологические: гемоглобин > 8 г/дл и тромбоциты > 20 тыс. (Пациенты могут получать переливания либо периферических эритроцитов (PRBC), либо тромбоцитов для достижения этих уровней)
  • Почки: креатинин < или = 2,0 мг/дл или клиренс креатинина > или = 40 мл/мин.
  • Печень: АЛТ, АСТ < или = 2,5 х верхняя граница нормы и общий билирубин < или = 1,5 х ВГН
  • Со стороны сердца: фракция выброса левого желудочка > 40% (тестирование требуется для всех пациентов. Для тех, у кого ранее был сердечный анамнез (определяемый как предшествующая операция по стентированию или шунтированию), потребуется стресс-тест в течение 1 месяца до начала исследования. Консультация кардиолога потребуется тем, у кого ранее было документально подтверждено заболевание сердца, или тем, у кого есть какие-либо значительные отклонения ЭКГ / ЭХО, обнаруженные при скрининговых тестах.
• Пациенты не должны получать лечение по поводу миелоидного заболевания в течение 2 недель после начала исследования. Лечение включает использование химиотерапии, гемопоэтических факторов роста и биологической терапии, такой как моноклональные антитела. Исключением является применение гидроксимочевины у пациентов с повышенным уровнем лейкоцитов. Учитывая относительно более медленный ожидаемый клинический ответ на исследуемые препараты, пациенты могут продолжать получать гидроксимочевину в течение первого цикла терапии.
• Должен оправиться от клинически значимой токсичности от предыдущих методов лечения.
• Женщины детородного возраста должны согласиться на использование адекватных средств контрацепции (диафрагмы, противозачаточных таблеток, инъекций, внутриматочной спирали [ВМС], хирургической стерилизации, подкожных имплантатов или воздержания и т. д.) на время лечения. Кроме того, женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность b-hCG в течение 72 часов до получения первой дозы терапии. Сексуально активные мужчины должны дать согласие на использование барьерных контрацептивов на время лечения.
• Добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычного медицинского обслуживания, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
• Критерии анамнеза лечения: пациенты с рецидивом после аллогенной трансплантации стволовых клеток имеют право на участие.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие. Известно, что агенты, использованные в этом исследовании, обладают тератогенным действием на плод, и нет информации о выделении агентов в грудное молоко. Все женщины детородного возраста должны сдать анализ крови в течение 72 часов до введения исследуемого препарата, чтобы исключить беременность.
• Периферическая невропатия 2 степени или выше в течение 14 дней до включения в исследование
• Активное заболевание центральной нервной системы (ЦНС). Пациенты с любыми клиническими симптомами активного заболевания ЦНС должны иметь LP с отрицательным цитологическим исследованием.
• Количество лейкоцитов и периферических взрывов не контролируется гидроксимочевиной
• Признаки удлинения интервала QT с интервалом QTc более 0,5 секунды. Для этой оценки будет использоваться расчет QTc по аппарату ЭКГ.
• Клинические признаки сердечной недостаточности или неконтролируемая артериальная гипертензия в анамнезе. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
• Пациенты с нелеченными положительными посевами крови или прогрессирующими инфекциями по данным рентгенологических исследований.
• Пациенты, ранее принимавшие другие ингибиторы гистондеацетилазы (за исключением вальпроевой кислоты при судорогах с 30-дневным периодом вымывания)
• Известная гиперчувствительность к велкейду, бору или любому другому агенту, использованному в этом исследовании.
• Пациенты с тромбозом глубоких вен/эмболией легочной артерии (ТГВ/ТЭЛА) в анамнезе, которые не получали адекватного лечения системными антикоагулянтами или были недавно диагностированы (в течение последних 2 месяцев).
• Серьезное медицинское или психическое заболевание, которое может помешать участию в этом клиническом исследовании.
• Активная инфекция ВИЧ или вирусного гепатита
• Другие активные и потенциально опасные для жизни злокачественные новообразования, за исключением локализованного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, карциномы шейки матки in situ, поверхностного рака мочевого пузыря, локализованного рака предстательной железы.