Bortezomib y vorinostat en el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico de alto riesgo o leucemia mieloide aguda

Criterios de inclusión:

Criterios específicos de la enfermedad: el diagnóstico patológico debe ser confirmado por el departamento de hematopatología de la Universidad de Minnesota

• Síndrome mielodisplásico (MDS): por categoría IPSS: INT-2 o alto riesgo, por clasificación de la OMS: RAEB-1 o RAEB-2, por citogenética: alto riesgo Anomalía citogenética presente definida por la presencia de monosomía 7 o cariotipo complejo. Los pacientes serán elegibles después de progresar a través de la terapia estándar con azacitidina o decitabina. Los pacientes con antecedentes de síndrome 5q minus pueden ser elegibles después de progresar en el tratamiento con lenalidomida.

• Leucemia mielógena aguda (AML): los subtipos histológicos M0, M1, M2, M4, M5, M6, M7 son elegibles y deben cumplir con uno de los tres criterios a continuación:

  • Enfermedad refractaria/fracaso de inducción: fracaso en lograr la remisión inicial después de 2 líneas de terapia de inducción.
  • Enfermedad recidivante
  • LMA recién diagnosticada/no tratada: serán elegibles los pacientes que no pueden tolerar la quimioterapia de inducción convencional potencialmente curativa debido a la edad avanzada, las limitaciones de los órganos diana o la limitación del estado funcional.

Además, serán elegibles aquellos que rechacen la terapia de inducción convencional.

• Los pacientes deben tener una función de la médula ósea relativamente estable durante la semana anterior a la inscripción en el estudio. Los glóbulos blancos (WBC) se pueden controlar con hydrea. La duplicación rápida de WBC que no responde al control con hydrea indicaría una función inestable de la médula ósea. Idealmente, el WBC debería ser < 15 X 10^3 /dl al momento de la inscripción en el estudio.
• Edad >18 años
• Estado funcional de Karnofsky > o = 60 %

• Tener una función orgánica aceptable según lo definido dentro de los 28 días posteriores a la inscripción:

  • Hematológicos: hemoglobina > 8 g/dL y plaquetas > 20k. (Los pacientes pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos periféricos (PRBC) o plaquetas para alcanzar estos niveles)
  • Renales: creatinina < o = 2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina > o = 40 ml/min
  • Hepático: ALT, AST < o = 2,5 x límite superior de la normalidad y bilirrubina total < o = 1,5 X LSN
  • Cardíaco: fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 40 % (prueba requerida para todos los pacientes). Para aquellos con antecedentes cardíacos previos (definidos como cirugía previa de stent o bypass), se requerirá una prueba de esfuerzo dentro de 1 mes antes de continuar con el estudio. Se requerirá una consulta de cardiología para aquellos con enfermedad cardíaca previa documentada o aquellos con anomalías significativas de EKG/ECHO encontradas en las pruebas de detección.
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento para su trastorno mieloide dentro de las 2 semanas posteriores al comienzo del ensayo. Los tratamientos incluyen el uso de quimioterapia, factores de crecimiento hematopoyético y terapia biológica como anticuerpos monoclonales. La excepción es el uso de hidroxiurea para pacientes con glóbulos blancos elevados. Dada la respuesta clínica esperada relativamente más lenta con los medicamentos del estudio, los pacientes pueden continuar recibiendo hidroxiurea durante el primer ciclo de terapia.
• Debe haberse recuperado de toxicidades clínicamente significativas de terapias anteriores.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (diafragma, píldoras anticonceptivas, inyecciones, dispositivo intrauterino [DIU], esterilización quirúrgica, implantes subcutáneos o abstinencia, etc.) durante la duración del tratamiento. Además, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo sérica b-hCG negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis de la terapia. Los hombres sexualmente activos deben estar de acuerdo en usar anticonceptivos de barrera durante la duración del tratamiento.
• Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• Criterios de historial de tratamiento: Los pacientes que han recaído después de un alotrasplante de células madre son elegibles.

Criterio de exclusión:

• Embarazada o lactando. Se sabe que los agentes utilizados en este estudio son teratogénicos para el feto y no hay información sobre la excreción de agentes en la leche materna. Todas las mujeres en edad fértil deben someterse a un análisis de sangre dentro de las 72 horas anteriores a la administración del fármaco del estudio para descartar el embarazo.
• Neuropatía periférica de grado 2 o superior en los 14 días anteriores a la inscripción
• Enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC). Los pacientes con cualquier síntoma clínico de enfermedad activa del SNC deben tener LP con citología negativa.
• Recuento de glóbulos blancos y blastos periféricos no controlados con hidroxiurea
• Evidencia de prolongación QT con intervalo QTc superior a 0,5 segundos. Para esta evaluación se utilizará el cálculo de QTc del electrocardiógrafo.
• Evidencia clínica de insuficiencia cardíaca o antecedentes de hipertensión no controlada. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tiene insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.
• Pacientes con hemocultivos positivos no tratados o infecciones progresivas evaluadas mediante estudios radiográficos
• Pacientes con uso previo de otros inhibidores de histona desacetilasa (excepto ácido valproico para convulsiones con un período de lavado de 30 días)
• Hipersensibilidad conocida a Velcade, al boro o a cualquiera de los otros agentes utilizados en este estudio
• Pacientes con antecedentes de trombosis venosa profunda/embolismo pulmonar (TVP/EP) que no hayan sido tratados adecuadamente con anticoagulación sistémica o que hayan sido diagnosticados recientemente (dentro de los últimos 2 meses).
• Enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda interferir con la participación en este estudio clínico.
• Infección activa por VIH o hepatitis viral
• Otras neoplasias malignas activas y potencialmente mortales, excepto los cánceres de piel de células basales o de células escamosas localizados, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata localizado.