Bortezomib e Vorinostat nel trattamento di pazienti con sindrome mielodisplastica ad alto rischio o leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione:

Criteri specifici della malattia: la diagnosi patologica deve essere confermata dall'ematopatologia dell'Università del Minnesota

• Sindrome mielodisplastica (MDS): per categoria IPSS: INT-2 o ad alto rischio, per classificazione dell'OMS: RAEB-1 o RAEB-2, per citogenetica: anomalia citogenetica ad alto rischio presente come definita dalla presenza di monosomia 7 o cariotipo complesso. I pazienti saranno idonei dopo aver superato la terapia standard con Azacitidina o Decitabina. I pazienti con una storia di sindrome del 5q meno possono essere idonei dopo essere passati al trattamento con lenalidomide.

• Leucemia mieloide acuta (LMA): i sottotipi istologici M0, M1, M2, M4, M5, M6, M7 sono idonei e devono soddisfare uno dei tre criteri seguenti:

  • Malattia refrattaria/fallimento dell'induzione: mancato raggiungimento della remissione iniziale dopo 2 linee di terapia di induzione.
  • Malattia recidivante
  • AML di nuova diagnosi/non trattata: Saranno ammissibili i pazienti che non sono in grado di tollerare la chemioterapia di induzione convenzionale potenzialmente curativa a causa dell'età avanzata, dei limiti degli organi terminali o del performance status.

Inoltre, coloro che rifiutano la terapia di induzione convenzionale saranno ammissibili.

• I pazienti devono avere una funzione del midollo osseo relativamente stabile durante la settimana prima dell'arruolamento nello studio. I globuli bianchi (WBC) possono essere controllati con hydrea. Un raddoppio rapido dei globuli bianchi non responsivo al controllo con idrea indicherebbe una funzione instabile del midollo osseo. Idealmente i globuli bianchi dovrebbero essere < 15 X 10^3 /dl al momento dell'arruolamento nello studio.
• Età >18 anni
• Karnofsky performance status > o = 60%

• Avere una funzione organica accettabile come definita entro 28 giorni dall'arruolamento:

  • Ematologico: emoglobina > 8 g/dL e piastrine > 20k. (I pazienti possono ricevere trasfusioni di globuli rossi periferici (PRBC) o piastrine per raggiungere questi livelli)
  • Renale: creatinina < o = 2,0 mg/dL o clearance della creatinina > o = 40 ml/min
  • Epatico: ALT, AST < o = 2,5 x limite superiore della bilirubina normale e totale < o = 1,5 X ULN
  • Cardiaco: frazione di eiezione ventricolare sinistra > 40% (test richiesto per tutti i pazienti. Per quelli con precedente storia cardiaca (definita come precedente intervento chirurgico di stent o bypass) sarà richiesto uno stress test entro 1 mese prima di procedere con lo studio. Sarà richiesto un consulto cardiologico per quelli con precedenti malattie cardiache documentate o per quelli con anomalie ECG / ECHO significative riscontrate nei test di screening.
• I pazienti non devono aver ricevuto un trattamento per il loro disturbo mieloide entro 2 settimane dall'inizio della sperimentazione. I trattamenti comprendono l'uso della chemioterapia, dei fattori di crescita ematopoietici e della terapia biologica come gli anticorpi monoclonali. L'eccezione è l'uso di idrossiurea per i pazienti con una conta leucocitaria elevata. Data la risposta clinica attesa relativamente più lenta con i farmaci in studio, i pazienti possono continuare a ricevere idrossiurea durante il primo ciclo di terapia.
• Deve essersi ripreso da tossicità clinicamente significative derivanti da terapie precedenti.
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (diaframma, pillola anticoncezionale, iniezioni, dispositivo intrauterino [IUD], sterilizzazione chirurgica, impianti sottocutanei o astinenza, ecc.) per tutta la durata del trattamento. Inoltre, le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo b-hCG entro 72 ore prima di ricevere la prima dose di terapia. Gli uomini sessualmente attivi devono accettare di usare contraccettivi di barriera per tutta la durata del trattamento.
• Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
• Criteri di anamnesi del trattamento: sono ammissibili i pazienti che hanno avuto una ricaduta dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche.

Criteri di esclusione:

• Incinta o in allattamento. Gli agenti utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni per il feto e non ci sono informazioni sull'escrezione degli agenti nel latte materno. Tutte le donne in età fertile devono sottoporsi a un esame del sangue entro 72 ore prima della somministrazione del farmaco in studio per escludere la gravidanza.
• Neuropatia periferica di grado 2 o superiore entro 14 giorni prima dell'arruolamento
• Malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti con qualsiasi sintomo clinico di malattia attiva del SNC devono avere LP con citologia negativa.
• Conta leucocitaria e blasti periferici incontrollata con idrossiurea
• Evidenza di prolungamento dell'intervallo QT con intervallo QTc superiore a 0,5 secondi. Per questa valutazione verrà utilizzato il calcolo del QTc dalla macchina ECG.
• Evidenza clinica di insufficienza cardiaca o anamnesi di ipertensione incontrollata. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico.
• Pazienti con emocolture positive non trattate o infezioni progressive valutate da studi radiografici
• Pazienti con uso precedente di altri inibitori dell'istone deacetilasi (escluso l'acido valproico per le convulsioni con un periodo di wash-out di 30 giorni)
• Ipersensibilità nota a Velcade, boro o uno qualsiasi degli altri agenti utilizzati in questo studio
• Pazienti con una storia di trombosi venosa profonda/embolia polmonare (TVP/EP) che non è stata adeguatamente trattata con anticoagulanti sistemici o che è stata diagnosticata di recente (negli ultimi 2 mesi).
• - Grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico.
• HIV attivo o infezione da epatite virale
• Altri tumori maligni attivi e potenzialmente pericolosi per la vita, esclusi i tumori cutanei localizzati a cellule basali o a cellule squamose, carcinoma cervicale in situ, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma prostatico localizzato.