Bortezomib og Vorinostat ved behandling av pasienter med høyrisiko myelodysplastisk syndrom eller akutt myeloisk leukemi

Inklusjonskriterier:

Sykdomsspesifikke kriterier: Patologisk diagnose må bekreftes av University of Minnesota Hematopathology

• Myelodysplastisk syndrom (MDS): Etter IPSS-kategori: INT-2 eller høy risiko, etter WHO-klassifisering: RAEB-1 eller RAEB-2, Etter cytogenetikk: Cytogenetisk avvik med høy risiko Tilstede som definert av tilstedeværelsen Monosomy 7 eller kompleks karyotype. Pasienter vil være kvalifisert etter å ha gått gjennom standardbehandling med enten Azacitidine eller Decitabine. Pasienter med 5q minus syndrom i anamnesen kan være kvalifisert etter å ha gått gjennom behandling med Lenalidomid.

• Akutt myelogen leukemi (AML): Histologiske undertyper M0,M1,M2,M4,M5,M6,M7 er kvalifisert og må oppfylle ett av de tre kriteriene nedenfor:

  • Refraktær sykdom/induksjonssvikt: Manglende oppnåelse av initial remisjon etter 2 linjer med induksjonsterapi.
  • Tilbakefallende sykdom
  • Nydiagnostisert/ubehandlet AML: Pasienter som ikke er i stand til å tolerere potensielt kurativ konvensjonell induksjonskjemoterapi på grunn av høy alder, endeorganbegrensninger eller begrensning i ytelsesstatus vil være kvalifisert.

I tillegg vil de som nekter konvensjonell induksjonsterapi være kvalifisert.

• Pasienter må ha relativt stabil benmargsfunksjon i løpet av uken før opptak til studien. Hvite blodceller (WBC) kan kontrolleres med hydrea. Rask WBC-dobling som ikke reagerer på kontroll med hydrea vil indikere ustabil benmargsfunksjon. Ideelt sett bør WBC være < 15 X 10^3 /dl på tidspunktet for studieregistrering.
• Alder >18 år
• Karnofsky ytelsesstatus > eller = 60 %

• Ha akseptabel organfunksjon som definert innen 28 dager etter påmelding:

  • Hematologisk: hemoglobin > 8 g/dL, og blodplater > 20k. (Pasienter kan motta transfusjoner av enten perifere røde blodlegemer (PRBC) eller blodplater for å oppnå disse nivåene)
  • Nyre: kreatinin < eller = 2,0 mg/dL eller kreatininclearance > eller = 40 ml/min.
  • Lever: ALAT, ASAT < eller = 2,5 x øvre grense for normal og total bilirubin < eller = 1,5 X ULN
  • Hjerte: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon > 40 % (testing kreves for alle pasienter. For de med tidligere hjerteanamnese (definert som tidligere stent- eller bypassoperasjon) vil det være nødvendig med en stresstest innen 1 måned før du fortsetter med studien. En kardiologisk konsultasjon vil være nødvendig for de med tidligere dokumentert hjertesykdom eller de med signifikante EKG/ECHO-avvik funnet på screeningtester.
• Pasienter skal ikke ha fått behandling for myeloide lidelse innen 2 uker etter påbegynt av studien. Behandlinger inkluderer bruk av kjemoterapi, hematopoietiske vekstfaktorer og biologisk terapi som monoklonale antistoffer. Unntaket er bruk av hydroksyurea for pasienter med forhøyet WBC. Gitt den relativt langsommere forventede kliniske responsen med studiemedikamentene, kan pasienter fortsette å motta hydroksyurea gjennom den første behandlingssyklusen.
• Må ha kommet seg etter klinisk signifikant toksisitet fra tidligere behandlinger.
• Kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon (diafragma, p-piller, injeksjoner, intrauterin enhet [IUD], kirurgisk sterilisering, subkutane implantater, eller abstinens osv.) under behandlingens varighet. I tillegg må kvinner i fertil alder ha en negativ serumgraviditetstest b-hCG innen 72 timer før de får den første dosen av behandlingen. Seksuelt aktive menn må godta å bruke barriereprevensjon under behandlingens varighet.
• Frivillig skriftlig informert samtykke før utførelse av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av forsøkspersonen når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.
• Kriterier for behandlingshistorie: Pasienter som har fått tilbakefall etter allogen stamcelletransplantasjon er kvalifisert.

Ekskluderingskriterier:

• Gravid eller ammende. Midlene som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene for et foster, og det er ingen informasjon om utskillelse av midler i morsmelk. Alle kvinner i fertil alder må ta en blodprøve innen 72 timer før administrasjon av studiemedisin for å utelukke graviditet.
• Grad 2 eller høyere perifer nevropati innen 14 dager før påmelding
• Aktiv sentralnervesystem (CNS) sykdom. Pasienter med noen kliniske symptomer på aktiv CNS-sykdom må ha LP med negativ cytologi.
• WBC og Perifer Blast teller ukontrollert med hydroksyurea
• Bevis på QT-forlengelse med QTc-intervall større enn 0,5 sekunder. QTc-beregning fra EKG-maskinen vil bli brukt til denne vurderingen.
• Klinisk bevis på hjertesvikt eller historie med ukontrollert hypertensjon. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før påmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem. Før studiestart må enhver EKG-avvik ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant.
• Pasienter med ubehandlet positive blodkulturer eller progressive infeksjoner som er vurdert ved røntgenstudier
• Pasienter med tidligere bruk av andre histon-deacetylase-hemmere (unntatt valproinsyre for anfall med en utvaskingsperiode på 30 dager)
• Kjent overfølsomhet overfor Velcade, bor eller noen av de andre midlene brukt i denne studien
• Pasienter med en historie med dyp venetrombose/lungeemboli (DVT/PE) som ikke har blitt tilstrekkelig behandlet med systemisk antikoagulasjon eller som nylig har blitt diagnostisert (innen de siste 2 månedene).
• Alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som sannsynligvis vil forstyrre deltakelse i denne kliniske studien.
• Aktiv HIV eller viral hepatittinfeksjon
• Andre aktive og potensielt livstruende maligniteter unntatt lokalisert basalcelle- eller plateepitelhudkreft, cervical carcinoma in situ, overfladisk blærekreft, lokalisert prostatakreft.