Bortezomib und Vorinostat bei der Behandlung von Patienten mit myelodysplastischem Hochrisikosyndrom oder akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

Krankheitsspezifische Kriterien: Die pathologische Diagnose muss von der Hämatopathologie der University of Minnesota bestätigt werden

• Myelodysplastisches Syndrom (MDS): Nach IPSS-Kategorie: INT-2 oder hohes Risiko, Nach WHO-Klassifikation: RAEB-1 oder RAEB-2, Nach Zytogenetik: Zytogenetische Anomalie mit hohem Risiko Vorhanden, wie durch das Vorhandensein von Monosomie 7 oder komplexem Karyotyp definiert. Patienten kommen in Frage, nachdem sie die Standardtherapie mit entweder Azacitidin oder Decitabin durchlaufen haben. Patienten mit einem 5q-Minus-Syndrom in der Vorgeschichte können nach Fortschreiten der Behandlung mit Lenalidomid in Frage kommen.

• Akute myeloische Leukämie (AML): Die histologischen Subtypen M0, M1, M2, M4, M5, M6, M7 sind geeignet und müssen eines der drei folgenden Kriterien erfüllen:

  • Refraktäre Erkrankung/Induktionsversagen: Keine initiale Remission nach 2 Linien Induktionstherapie.
  • Rückfallkrankheit
  • Neu diagnostizierte/unbehandelte AML: Patienten, die eine möglicherweise kurative konventionelle Induktionschemotherapie aufgrund von fortgeschrittenem Alter, Einschränkungen der Endorgane oder eingeschränktem Leistungsstatus nicht vertragen, kommen in Frage.

Darüber hinaus kommen diejenigen infrage, die eine konventionelle Induktionstherapie ablehnen.

• Die Patienten müssen in der Woche vor der Aufnahme in die Studie eine relativ stabile Knochenmarkfunktion aufweisen. Weiße Blutkörperchen (WBC) können mit Hydrea kontrolliert werden. Eine schnelle WBC-Verdopplung, die nicht auf die Kontrolle mit Hydrea anspricht, würde auf eine instabile Knochenmarkfunktion hinweisen. Idealerweise sollte WBC zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung < 15 x 10^3 /dl sein.
• Alter >18 Jahre
• Karnofsky-Leistungsstatus > oder = 60 %

• Haben Sie eine akzeptable Organfunktion wie definiert innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung:

  • Hämatologisch: Hämoglobin > 8 g/dL und Blutplättchen > 20.000. (Patienten können Transfusionen von entweder peripheren roten Blutkörperchen (PRBC) oder Blutplättchen erhalten, um diese Werte zu erreichen)
  • Nieren: Kreatinin < oder = 2,0 mg/dl oder Kreatinin-Clearance > oder = 40 ml/min
  • Leber: ALT, AST < oder = 2,5 x Obergrenze des Normalwertes und Gesamtbilirubin < oder = 1,5 x ULN
  • Herz: linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 40 % (Test bei allen Patienten erforderlich. Für diejenigen mit kardialer Vorgeschichte (definiert als vorherige Stent- oder Bypass-Operation) ist ein Belastungstest innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Studie erforderlich. Eine kardiologische Beratung ist erforderlich für Personen mit zuvor dokumentierter Herzerkrankung oder Personen mit signifikanten EKG/ECHO-Anomalien, die bei Screening-Tests festgestellt wurden.
• Die Patienten dürfen innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studie keine Behandlung ihrer myeloischen Erkrankung erhalten haben. Die Behandlungen umfassen die Verwendung von Chemotherapie, hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und biologischer Therapie wie monoklonalen Antikörpern. Die Ausnahme ist die Verwendung von Hydroxyharnstoff bei Patienten mit erhöhten WBC. Angesichts des relativ langsameren erwarteten klinischen Ansprechens auf die Studienmedikamente können die Patienten während des ersten Therapiezyklus weiterhin Hydroxyharnstoff erhalten.
• Muss sich von klinisch signifikanten Toxizitäten früherer Therapien erholt haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für die Dauer der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung (Diaphragma, Antibabypille, Injektionen, Intrauterinpessar [IUP], chirurgische Sterilisation, subkutane Implantate oder Abstinenz usw.) anzuwenden. Darüber hinaus müssen Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Therapiedosis einen negativen b-hCG-Serumschwangerschaftstest aufweisen. Sexuell aktive Männer müssen der Anwendung von Barriere-Verhütungsmitteln für die Dauer der Behandlung zustimmen.
• Freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vor Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
• Kriterien für die Behandlungshistorie: Patienten, die nach einer allogenen Stammzelltransplantation einen Rückfall erlitten haben, sind geeignet.

Ausschlusskriterien:

• Schwanger oder stillend. Die in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe sind bekanntermaßen teratogen für einen Fötus, und es liegen keine Informationen über die Ausscheidung von Wirkstoffen in die Muttermilch vor. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments ein Bluttest durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschließen.
• Grad 2 oder höher periphere Neuropathie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung
• Aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Patienten mit klinischen Symptomen einer aktiven ZNS-Erkrankung müssen eine LP mit negativer Zytologie haben.
• WBC und periphere Blast zählen unkontrolliert mit Hydroxyharnstoff
• Nachweis einer QT-Verlängerung mit einem QTc-Intervall von mehr als 0,5 Sekunden. Für diese Bewertung wird die QTc-Berechnung des EKG-Geräts verwendet.
• Klinischer Nachweis einer Herzinsuffizienz oder unkontrollierter Bluthochdruck in der Anamnese. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.
• Patienten mit unbehandelten positiven Blutkulturen oder fortschreitenden Infektionen, wie durch Röntgenuntersuchungen festgestellt
• Patienten mit vorheriger Anwendung anderer Histon-Deacetylase-Hemmer (ausgenommen Valproinsäure bei Krampfanfällen mit 30-tägiger Auswaschphase)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Velcade, Bor oder einem der anderen in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe
• Patienten mit einer Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose/Lungenembolie (TVT/LE), die nicht angemessen mit einer systemischen Antikoagulation behandelt wurde oder die kürzlich (innerhalb der letzten 2 Monate) diagnostiziert wurde.
• Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die die Teilnahme an dieser klinischen Studie wahrscheinlich beeinträchtigen.
• Aktive HIV- oder virale Hepatitis-Infektion
• Andere aktive und potenziell lebensbedrohliche Malignome, ausgenommen lokalisierter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, Zervixkarzinom in situ, oberflächlicher Blasenkrebs, lokalisierter Prostatakrebs.