Bortezomib og Vorinostat til behandling af patienter med højrisiko-myelodysplastisk syndrom eller akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

Sygdomsspecifikke kriterier: Patologisk diagnose skal bekræftes af University of Minnesota Hematopathology

• Myelodysplastisk syndrom (MDS): Efter IPSS-kategori: INT-2 eller høj risiko, af WHO-klassificering: RAEB-1 eller RAEB-2, efter cytogenetik: Højrisiko-cytogenetisk abnormitet Til stede som defineret ved tilstedeværelsen af ​​monosomium 7 eller kompleks karyotype. Patienter vil være berettigede efter at have gennemgået standardbehandling med enten Azacitidin eller Decitabine. Patienter med en anamnese med 5q minus syndrom kan være berettigede efter at have gennemgået behandling med Lenalidomid.

• Akut myelogen leukæmi (AML): Histologiske undertyper M0, M1, M2, M4, M5, M6, M7 er kvalificerede og skal opfylde et af de tre kriterier nedenfor:

  • Refraktær sygdom/induktionssvigt: Manglende opnåelse af initial remission efter 2 linjers induktionsterapi.
  • Tilbagefaldende sygdom
  • Nydiagnosticeret/ubehandlet AML: Patienter, der ikke er i stand til at tolerere potentielt helbredende konventionel induktionskemoterapi på grund af fremskreden alder, begrænsninger i slutorganer eller begrænsning af ydeevnestatus, vil være berettigede.

Derudover vil de, der nægter konventionel induktionsterapi, være berettigede.

• Patienter skal have relativt stabil knoglemarvsfunktion i ugen før optagelse i undersøgelsen. Hvide blodlegemer (WBC) kan kontrolleres med hydrea. Hurtig WBC-fordobling, der ikke reagerer på kontrol med hydrea, indikerer ustabil knoglemarvsfunktion. Ideelt set bør WBC være < 15 X 10^3 /dl på tidspunktet for studietilmelding.
• Alder >18 år
• Karnofsky præstationsstatus > eller = 60 %

• Har acceptabel organfunktion som defineret inden for 28 dage efter tilmelding:

  • Hæmatologisk: hæmoglobin > 8 g/dL og blodplader > 20k. (Patienter kan modtage transfusioner af enten perifere røde blodlegemer (PRBC) eller blodplader for at opnå disse niveauer)
  • Nyre: kreatinin < eller = 2,0 mg/dL eller kreatininclearance > eller = 40 ml/min.
  • Hepatisk: ALAT, ASAT < eller = 2,5 x øvre grænse for normal og total bilirubin < eller = 1,5 X ULN
  • Hjerte: venstre ventrikulær ejektionsfraktion > 40 % (test påkrævet for alle patienter. For dem med tidligere hjerteanamnese (defineret som tidligere stent- eller bypass-operation) vil en stresstest være påkrævet inden for 1 måned før fortsættelse af undersøgelsen. En kardiologisk konsultation vil være påkrævet for dem med tidligere dokumenteret hjertesygdom eller dem med væsentlige EKG/ECHO-abnormiteter fundet på screeningstests.
• Patienter må ikke have modtaget behandling for deres myeloide lidelse inden for 2 uger efter påbegyndelse af forsøget. Behandlinger omfatter brugen af ​​kemoterapi, hæmatopoietiske vækstfaktorer og biologisk terapi såsom monoklonale antistoffer. Undtagelsen er brugen af ​​hydroxyurinstof til patienter med forhøjet WBC. På grund af den relativt langsommere forventede kliniske respons med undersøgelseslægemidlerne, kan patienter fortsætte med at modtage hydroxyurinstof gennem den første behandlingscyklus.
• Skal være kommet sig over klinisk signifikant toksicitet fra tidligere behandlinger.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (diafragma, p-piller, injektioner, intrauterin enhed [IUD], kirurgisk sterilisering, subkutane implantater eller abstinenser osv.) under behandlingens varighed. Derudover skal kvinder i den fødedygtige alder have en negativ serumgraviditetstest b-hCG inden for 72 timer før de får den første dosis af behandlingen. Seksuelt aktive mænd skal acceptere at bruge barriereprævention i hele behandlingens varighed.
• Frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af forsøgspersonen uden at det berører fremtidig lægebehandling.
• Kriterier for behandlingshistorie: Patienter, der har fået tilbagefald efter allogen stamcelletransplantation, er berettigede.

Ekskluderingskriterier:

• Gravid eller ammende. De midler, der anvendes i denne undersøgelse, er kendt for at være teratogene for et foster, og der er ingen oplysninger om udskillelse af midler i modermælken. Alle kvinder i den fødedygtige alder skal have en blodprøve inden for 72 timer før indgivelse af studiemedicin for at udelukke graviditet.
• Grad 2 eller højere perifer neuropati inden for 14 dage før indskrivning
• Aktivt centralnervesystem (CNS) sygdom. Patienter med kliniske symptomer på aktiv CNS-sygdom skal have LP med negativ cytologi.
• WBC og Perifer Blast tæller ukontrolleret med hydroxyurinstof
• Bevis på QT-forlængelse med QTc-interval større end 0,5 sekunder. QTc-beregning fra EKG-maskinen vil blive brugt til denne vurdering.
• Klinisk tegn på hjertesvigt eller historie med ukontrolleret hypertension. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem. Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant.
• Patienter med ubehandlede positive blodkulturer eller progressive infektioner som vurderet ved radiografiske undersøgelser
• Patienter med tidligere brug af andre histon-deacetylasehæmmere (undtagen valproinsyre til anfald med en udvaskningsperiode på 30 dage)
• Kendt overfølsomhed over for Velcade, bor eller et af de andre midler, der er brugt i denne undersøgelse
• Patienter med en anamnese med dyb venetrombose/lungeemboli (DVT/PE), som ikke er blevet tilstrækkeligt behandlet med systemisk antikoagulering, eller som for nylig er blevet diagnosticeret (inden for de sidste 2 måneder).
• Alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom vil sandsynligvis forstyrre deltagelse i denne kliniske undersøgelse.
• Aktiv HIV eller viral hepatitisinfektion
• Andre aktive og potentielt livstruende maligniteter med undtagelse af lokaliseret basalcelle- eller pladecellehudkræft, cervikal carcinom in situ, overfladisk blærekræft, lokaliseret prostatacancer.