Bortezomib en Vorinostat bij de behandeling van patiënten met een hoog risico myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

Ziektespecifieke criteria: Pathologische diagnose moet worden bevestigd door hematopathologie van de Universiteit van Minnesota

• Myelodysplastisch syndroom (MDS): volgens IPSS-categorie: INT-2 of hoog risico, volgens WHO-classificatie: RAEB-1 of RAEB-2, volgens cytogenetica: cytogenetische afwijking met hoog risico aanwezig zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van monosomie 7 of complex karyotype. Patiënten komen in aanmerking nadat ze de standaardtherapie met Azacitidine of Decitabine hebben doorlopen. Patiënten met een voorgeschiedenis van het 5q-minussyndroom kunnen in aanmerking komen nadat de behandeling met Lenalidomide is gevorderd.

• Acute myeloïde leukemie (AML): Histologische subtypes M0,M1,M2,M4,M5,M6,M7 komen in aanmerking en moeten voldoen aan een van de drie onderstaande criteria:

  • Refractaire ziekte/inductiefalen: het niet bereiken van initiële remissie na 2 lijnen inductietherapie.
  • Teruggevallen ziekte
  • Nieuw gediagnosticeerde/onbehandelde AML: Patiënten die potentieel curatieve conventionele inductiechemotherapie niet kunnen verdragen vanwege gevorderde leeftijd, beperkingen van eindorganen of beperking van de prestatiestatus, komen in aanmerking.

Bovendien komen degenen die conventionele inductietherapie weigeren in aanmerking.

• Patiënten moeten een relatief stabiele beenmergfunctie hebben gedurende de week voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Witte bloedcellen (WBC) kunnen worden gecontroleerd met hydrea. Snelle WBC-verdubbeling die niet reageert op controle met hydrea zou duiden op onstabiele beenmergfunctie. Idealiter zou WBC < 15 X 10^3 /dl moeten zijn op het moment van inschrijving voor de studie.
• Leeftijd >18 jaar
• Prestatiestatus Karnofsky> of = 60%

• Een aanvaardbare orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd binnen 28 dagen na inschrijving:

  • Hematologisch: hemoglobine > 8 g/dL en bloedplaatjes > 20k. (Patiënten kunnen transfusies van perifere rode bloedcellen (PRBC) of bloedplaatjes krijgen om deze niveaus te bereiken)
  • Nier: creatinine < of = 2,0 mg/dL of creatinineklaring > of = 40 ml/min
  • Lever: ALT, AST < of = 2,5 x bovengrens van normaal en totaal bilirubine < of = 1,5 x ULN
  • Cardiaal: linkerventrikelejectiefractie > 40% (testen vereist voor alle patiënten. Voor degenen met een eerdere cardiale voorgeschiedenis (gedefinieerd als eerdere stent- of bypassoperatie) is een stresstest binnen 1 maand voorafgaand aan het doorgaan met het onderzoek vereist. Een cardiologisch consult is vereist voor mensen met een eerder gedocumenteerde hartaandoening of mensen met significante ECG / ECHO-afwijkingen gevonden bij screeningtests.
• Patiënten mogen binnen 2 weken na aanvang van het onderzoek geen behandeling voor hun myeloïde aandoening hebben gekregen. Behandelingen omvatten het gebruik van chemotherapie, hematopoietische groeifactoren en biologische therapie zoals monoklonale antilichamen. De uitzondering is het gebruik van hydroxyurea voor patiënten met een verhoogde WBC. Gezien de relatief langzamere verwachte klinische respons met de onderzoeksgeneesmiddelen, kunnen patiënten hydroxyurea blijven krijgen tijdens de eerste behandelingscyclus.
• Moet hersteld zijn van klinisch significante toxiciteiten van eerdere therapieën.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (diafragma, anticonceptiepil, injecties, intra-uterien apparaat [IUD], chirurgische sterilisatie, subcutane implantaten of onthouding, enz.) voor de duur van de behandeling. Bovendien moeten vrouwen die zwanger kunnen worden een negatieve serumzwangerschapstest b-hCG hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de therapie. Seksueel actieve mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptiemiddelen voor de duur van de behandeling.
• Vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de normale medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de proefpersoon kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.
• Criteria voor behandelingsgeschiedenis: Patiënten met een terugval na allogene stamceltransplantatie komen in aanmerking.

Uitsluitingscriteria:

• Zwanger of borstvoeding gevend. Van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt, is bekend dat ze teratogeen zijn voor een foetus en er is geen informatie over de uitscheiding van middelen in de moedermelk. Alle vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een bloedtest ondergaan om zwangerschap uit te sluiten.
• Graad 2 of hoger perifere neuropathie binnen 14 dagen vóór inschrijving
• Actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met klinische symptomen van een actieve CZS-aandoening moeten LP met negatieve cytologie hebben.
• Aantal leukocyten en perifere blasten ongecontroleerd met hydroxyurea
• Bewijs van QT-verlenging met een QTc-interval van meer dan 0,5 seconden. QTc-berekening van de ECG-machine zal voor deze beoordeling worden gebruikt.
• Klinisch bewijs van hartfalen of voorgeschiedenis van ongecontroleerde hypertensie. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of heeft New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant.
• Patiënten met onbehandelde positieve bloedkweken of progressieve infecties zoals vastgesteld door radiografisch onderzoek
• Patiënten die eerder andere histondeacetylaseremmers hebben gebruikt (exclusief valproïnezuur voor aanvallen met een wash-outperiode van 30 dagen)
• Bekende overgevoeligheid voor Velcade, boor of een van de andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt
• Patiënten met een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose/longembolie (DVT/PE) die niet adequaat is behandeld met systemische antistolling of die onlangs is gediagnosticeerd (in de afgelopen 2 maanden).
• Ernstige medische of psychiatrische ziekte die deelname aan dit klinisch onderzoek waarschijnlijk zal belemmeren.
• Actieve hiv- of virale hepatitis-infectie
• Andere actieve en mogelijk levensbedreigende maligniteiten, met uitzondering van gelokaliseerde basaalcel- of plaveiselcelcarcinomen, cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker, gelokaliseerde prostaatkanker.